乳酸化修饰驱动的KLF4多梳抑制在视网膜母细胞瘤糖酵解中的作用：组蛋白修饰间的正反馈环路

本研究揭示了视网膜母细胞瘤(RB)中SUZ12介导的H3K27me3修饰通过乳酸化-甲基化正反馈环路促进肿瘤进展的机制。研究人员发现SUZ12通过抑制KLF4转录激活LDHA，导致乳酸堆积并增强组蛋白乳酸化，进而稳定PRC2复合体功能。该研究为RB的靶向治疗提供了新策略，发表于《Cancer Letters》。

　　

视网膜母细胞瘤是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，其发生发展与表观遗传调控异常密切相关。尽管已知多梳抑制复合体2(PRC2)在肿瘤中起关键作用，但SUZ12亚基在RB中的具体机制仍不清楚。更引人关注的是，近年来发现的组蛋白乳酸化修饰(lactylation)作为一种新型表观遗传标记，与肿瘤代谢重编程的关系尚未在RB中被探索。

上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科团队在《Cancer Letters》发表的研究，首次揭示了SUZ12通过建立乳酸化-H3K27me3正反馈环路驱动RB进展的分子机制。研究采用临床样本分析、RNA-seq、CUT&Tag技术、代谢组学和类器官单细胞测序等方法，构建了从表观遗传修饰到代谢调控的完整信号轴。

SUZ12在视网膜母细胞瘤中特异性高表达
通过分析临床样本和细胞系，发现RB中SUZ12表达显著升高，伴随H3K27me3修饰增强。值得注意的是，SUZ12的表达水平与乳酸化修饰程度呈正相关，提示两者可能存在功能关联。

SUZ12/KLF4/LDHA信号轴的发现
多组学分析鉴定出KLF4是SUZ12的关键下游靶点。机制研究表明，SUZ12通过增强KLF4启动子区域的H3K27me3标记抑制其转录。KLF4作为转录抑制因子，可直接结合LDHA启动子抑制其活性。当KLF4表达降低时，LDHA转录增强导致乳酸生成增加。

乳酸化修饰的正反馈调控
积累的乳酸通过促进组蛋白乳酸化进一步稳定SUZ12表达，形成"SUZ12↑→KLF4↓→LDHA↑→乳酸↑→乳酸化↑→SUZ12↑"的自我强化环路。这一发现首次将代谢产物与表观遗传修饰的动态调控联系起来。

治疗潜能的验证
在体外和体内模型中，靶向抑制SUZ12显著抑制肿瘤生长，同时伴随乳酸化修饰水平降低。单细胞测序证实SUZ12抑制可恢复KLF4表达并逆转糖酵解表型。

该研究创新性地揭示了代谢-表观遗传交叉调控在RB中的核心作用，提出了以SUZ12为靶点的治疗新策略。特别值得注意的是，研究发现乳酸不仅是糖酵解的终产物，更是通过修饰组蛋白直接参与基因调控的活性分子，这一发现为理解肿瘤代谢重编程提供了新视角。研究建立的"乳酸化-甲基化"正反馈模型，可能普遍存在于其他依赖有氧糖酵解的肿瘤中，具有重要的转化医学价值。