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肝细胞癌（HCC）恶性程度高、预后差，70% 以上患者确诊时已无法根治。为探究新靶点，研究人员聚焦铜伴侣蛋白 ATOX1，发现其在 HCC 组织中高表达，且受转录因子 PRRX2 调控。敲低 ATOX1 可抑制 HCC 细胞增殖、转移并诱导铜死亡，揭示 PRRX2/ATOX1 轴或成 HCC 治疗新方向。
肝癌犹如潜伏在人体内的 “沉默杀手”，作为 2020 年全球癌症相关死亡的第三大病因，其每年夺走近百万人的生命，且预计到 2040 年死亡人数将攀升至 130 万。肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）作为肝癌最常见的类型（占比达 90%），其发病与 HBV/HCV 感染、非酒精性脂肪肝、黄曲霉毒素暴露等多种因素密切相关。由于起病隐匿，超过 70% 的 HCC 患者确诊时已错过根治性治疗时机，因此深入挖掘其发病机制、寻找新型治疗靶点迫在眉睫。
铜伴侣蛋白抗氧化因子 1（Antioxidant 1 Copper Chaperone，ATOX1）在肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤中被证实为潜在癌基因，其高表达与患者预后不良相关。然而，ATOX1 在 HCC 中的作用却一直笼罩在 “未知” 的迷雾中。为解开这一谜团，辽宁省肿瘤医院的研究团队开展了系列研究，相关成果发表在《Cellular Signalling》杂志，为 HCC 的治疗提供了全新视角。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过 UALCAN 数据库分析泛癌中 ATOX1 的表达情况；收集 30 对 HCC 及癌旁正常组织的临床标本（经伦理委员会批准，患者均未接受术前放化疗）；利用细胞系（如正常肝细胞 THLE-2）进行体外功能实验，包括敲低或过表达 ATOX1 后检测细胞增殖、转移能力；构建裸鼠异种移植模型观察肿瘤生长；借助 JASPAR 数据库预测 ATOX1 启动子区的配对相关同源盒 2（Paired Related Homeobox 2，PRRX2）结合位点，并通过实验验证 PRRX2 与 ATOX1 启动子的直接结合及转录调控作用。
ATOX1 在 HCC 中表达上调
UALCAN 数据库分析显示，ATOX1 基因表达在多种癌症中存在异常，尤其在 HCC 组织中显著高于癌旁非肿瘤组织，且在三种组织学亚型中仅 HCC 表现出 ATOX1 基因水平升高。临床标本的检测结果进一步印证了这一趋势，提示 ATOX1 可能在 HCC 发生发展中扮演重要角色。
ATOX1 促进 HCC 细胞恶性行为
体外实验表明，敲低 ATOX1 可显著抑制 HCC 细胞的增殖与转移能力，裸鼠异种移植模型中肿瘤生长也明显受阻。与之相反，ATOX1 过表达则增强细胞的恶性表型。这一系列结果直接证实了 ATOX1 作为癌基因在 HCC 中的促癌作用。
ATOX1 调控铜死亡与线粒体功能
值得关注的是，沉默 ATOX1 可诱导 HCC 细胞发生铜死亡（一种依赖铜的新型程序性细胞死亡方式），并伴随线粒体功能障碍，如线粒体膜电位下降、氧化磷酸化异常等。这表明 ATOX1 不仅调控肿瘤细胞的增殖转移，还通过维持线粒体稳态抑制铜死亡，为 HCC 的治疗提供了新的作用维度。
PRRX2 通过转录激活 ATOX1 促进 HCC 进展
基于 JASPAR 数据库预测，ATOX1 启动子区存在多个 PRRX2 结合位点。染色质免疫沉淀（ChIP）等实验证实，PRRX2 可直接结合于 ATOX1 启动子并正向调控其表达。敲低 PRRX2 后，HCC 细胞的增殖、侵袭能力及上皮 - 间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）进程受到抑制，同时铜死亡显著增强。而 ATOX1 过表达可部分逆转这些效应，揭示了 PRRX2/ATOX1 轴在 HCC 中的上下游调控关系。
研究结论与意义
本研究首次系统阐明了 ATOX1 在 HCC 中的促癌作用及其分子机制：PRRX2 通过转录激活 ATOX1，不仅驱动 HCC 细胞的增殖、转移及 EMT，还通过抑制铜死亡和维持线粒体功能促进肿瘤进展。这一发现不仅填补了 ATOX1 在 HCC 领域的研究空白，更揭示了 PRRX2/ATOX1 轴作为 HCC 治疗新靶点的潜力。未来，针对该通路的干预策略有望为 HCC 患者，尤其是晚期无法根治的患者，带来新的治疗希望。同时，研究中发现的 ATOX1 对铜死亡的调控作用，也为开发基于铜死亡的 HCC 精准治疗提供了理论依据。
