编辑推荐：
子痫前期（PE）与滋养层细胞损伤相关，铁死亡异常或为诱因。研究人员探究 WTAP 对 PE 中滋养层细胞铁死亡的影响，发现 WTAP 通过 m6A 修饰调控 SOX2 抑制铁死亡，为 PE 治疗提供新方向。
子痫前期（Preeclampsia, PE）是妊娠 20 周后出现的以蛋白尿、新发高血压为特征的严重妊娠并发症，严重威胁母婴生命健康。目前除终止妊娠外缺乏有效治疗手段，其背后的病理生理和分子机制仍不明确。铁死亡作为一种由过氧化脂质引发的铁依赖性程序性细胞死亡新机制，被发现与胎盘发育和功能密切相关，异常的铁死亡可能导致滋养层细胞损伤，进而参与 PE 的发生发展。而 N6 - 甲基腺苷（m6A）修饰在铁死亡调控中扮演重要角色，其关键组分 Wilms 肿瘤 1 相关蛋白（WTAP）已被报道与 PE 中滋养层细胞的迁移和侵袭有关，但 WTAP 与 PE 中铁死亡的联系尚不清楚。在此背景下，为探寻 PE 的潜在治疗方法并揭示 WTAP 在 PE 中对滋养层细胞铁死亡的影响机制，天津中心妇产科医院的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Cellular Signalling》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：选取天津中心妇产科医院 40 名孕妇（20 名 PE 患者、20 名正常孕妇）的胎盘组织样本，运用分子生物学检测技术，结合滋养层细胞系 HTR-8/SVneo 的缺氧模型以及子痫前期大鼠模型，探究 WTAP 的作用。
m6A 修饰在子痫前期中下调
通过 m6A 检测试剂盒发现，PE 患者胎盘组织中的 m6A 修饰水平显著低于对照组，同时 WTAP 蛋白水平也明显降低，且缺氧处理会导致 HTR-8/SVneo 细胞中 WTAP 的 mRNA 和蛋白水平下降，表明 WTAP 表达降低在 PE 中存在。
WTAP 通过 m6A 依赖性铁死亡调控促进子痫前期进展
研究表明，WTAP 缺失会通过 m6A 依赖性方式促进铁死亡，进而推动 PE 进展，提示 WTAP 在 PE 中铁死亡调控中具有重要作用。
SOX2 调控铁死亡相关基因表达
干细胞转录因子 SOX2 可特异性结合铁死亡相关基因 GPX4、SLC7A11 和 FTH1 的启动子，调控其在 HTR-8/SVneo 细胞中的表达，揭示了 SOX2 在铁死亡调控通路中的关键地位。
WTAP 靶向 SOX2 并增强其 mRNA 稳定性
在分子机制上，滋养层细胞中的 WTAP 靶向 SOX2 基因，通过与 SOX2 mRNA 的 3’-UTR m6A 位点结合，增加 SOX2 mRNA 的稳定性，从而上调 SOX2 表达。
动物研究验证 WTAP 通过 SOX2 抑制铁死亡缓解子痫前期
大鼠子痫前期模型研究显示，WTAP 可通过 SOX2 抑制铁死亡，减轻 PE 症状，进一步在体内验证了 WTAP/SOX2 通路对 PE 中铁死亡的调控作用。
研究结论表明，WTAP 在体内外均通过介导 SOX2 的 m6A 修饰来调控滋养层细胞铁死亡。该研究不仅揭示了 WTAP 通过 m6A/SOX2 通路抑制滋养层细胞铁死亡从而缓解 PE 的新机制，为 PE 的治疗提供了 “WTAP-SOX2 - 铁死亡” 这一全新靶点和方向，还为深入研究 PE 的 RNA 表观遗传调控机制奠定了基础，有望推动针对 PE 的新型治疗策略的开发，在改善母婴预后方面具有重要的临床转化潜力。
