靶向BMPER调控PI3K/AKT与BMP4通路：肺动脉高压治疗新策略

本研究针对肺动脉高压(PAH)的血管重塑机制，发现BMPER通过双重通路发挥治疗潜力：在肺血管内皮细胞中抑制PI3K/AKT信号通路，在平滑肌细胞中通过旁分泌机制调控BMP4活性。研究人员采用AAV9介导的基因过表达技术，结合hPAECs和VSMCs体外模型，证实BMPER可显著改善MCT和缺氧诱导的PAH进程。该研究为PAH的靶向治疗提供了新思路，相关成果具有重要转化价值。

　　

肺动脉高压(PAH)被称为"肺部癌症"，是一种以肺血管进行性重塑为特征的致命性疾病。随着肺动脉压力持续升高，患者最终会因右心衰竭而死亡。尽管现有治疗手段能暂时缓解症状，但无法逆转血管壁的异常增生。这种病理改变的核心在于内皮细胞和平滑肌细胞的恶性增殖与迁移，形成"血管壁增生漩涡"。更棘手的是，这两种细胞通过复杂的信号网络相互促进，形成恶性循环。当前临床急需能同时靶向多环节的突破性治疗策略。

锦州医科大学的研究团队将目光投向血管生物学关键调控因子——骨形态发生蛋白结合内皮调节因子(BMPER)。这项发表于《Cellular Signalling》的研究首次揭示：BMPER在PAH患者和动物模型中显著下调，而其过表达可通过双重机制改善血管重塑。研究人员通过AAV9载体实现BMPER的体内过表达，结合人类肺动脉内皮细胞(hPAECs)和平滑肌细胞(VSMCs)的体外实验，系统解析了其分子机制。

关键技术包括：建立MCT诱导和缺氧性PAH大鼠模型，采用AAV9介导的基因递送技术；利用GSE163827数据集进行转录组分析；通过染色质免疫共沉淀(ChIP)验证ERG与BMPER启动子的结合；采用Transwell和划痕实验检测细胞迁移；Western blot分析PI3K/AKT通路蛋白表达。

【BMPER表达在PAH模型中下调】转录组数据分析显示缺氧hPAECs中BMPER表达显著降低。动物实验证实，MCT和缺氧诱导的PAH模型中，肺血管内皮细胞的BMPER蛋白水平明显下降，提示其与疾病进展相关。

【ERG调控BMPER表达】研究发现转录因子ERG直接结合BMPER启动子区域激活其转录。在PAH状态下，ERG表达减少导致BMPER转录抑制，这可能是疾病发生的早期事件。

【内皮细胞机制】BMPER过表达显著抑制hPAECs增殖和迁移。机制研究表明，BMPER通过降低PI3K磷酸化水平抑制AKT信号通路，该通路是调控细胞生长的核心枢纽。

【平滑肌细胞机制】研究发现内皮细胞分泌的BMPER能以旁分泌方式作用于VSMCs。通过中和BMP4活性，BMPER有效阻断BMP4诱导的VSMCs异常增殖和迁移，这种细胞间对话是血管重塑的关键环节。

【体内治疗效应】AAV9介导的BMPER过表达显著改善MCT诱导的PAH大鼠的血流动力学参数，减轻右心室肥厚和血管壁增厚，证实其治疗潜力。

讨论部分强调，该研究首次建立ERG-BMPER-BMP4/PI3K-AKT调控轴在PAH中的核心地位。BMPER的双重作用机制使其成为理想的治疗靶点：既能直接抑制内皮细胞活化，又能阻断内皮-平滑肌细胞的病理对话。特别值得注意的是，BMPER对BMP4的调控呈现"智能"特性——仅抑制病理性激活而不影响基础生理功能，这种选择性为减少治疗副作用提供保障。

结论指出，靶向BMPER的策略有望突破当前PAH治疗的局限性。相比现有靶向血管舒张的药物，该研究着眼于逆转血管重塑的根本病理过程。研究不仅为临床转化提供新靶点，其揭示的细胞间通讯机制也为其他血管增生性疾病研究提供范式。团队建议下一步开发重组BMPER蛋白制剂，探索其与现有药物的协同效应。