新生儿坏死性小肠结肠炎通过嗜酸性粒细胞铁死亡减轻成人哮喘

哮喘与早期肠道健康关联密切，NEC 作为早产儿严重胃肠道疾病，其与哮喘关系研究不足。本研究用 C57/BL6 小鼠构建模型，发现早期 NEC 暴露可通过诱导嗜酸性粒细胞铁死亡减轻成人哮喘炎症，为哮喘治疗提供新方向。

　　哮喘作为一种常见的呼吸系统疾病，其发病机制复杂且受多种因素影响。越来越多的研究表明，早期肠道健康状况与哮喘的发生发展密切相关，例如婴儿期肠道微生物失调可导致免疫系统发育受损，增加后期患哮喘等过敏性疾病的风险。然而，对于新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）这一主要影响早产儿的严重胃肠道疾病，其与成人哮喘之间的潜在联系及作用机制却一直缺乏深入的动物模型研究。NEC 不仅会对胃肠道造成损伤，还可能对肺部等其他器官产生长期影响，已有研究显示 NEC 与支气管肺发育不良（BPD）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性肺部疾病相关，但 NEC 与哮喘的关系尚不清楚。在此背景下， Seyotin 生物科技有限公司的研究人员开展了相关研究，旨在探究早期 NEC 暴露对成人哮喘的影响及潜在机制，该研究成果发表在《Cellular Signalling》。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建新生儿 C57/BL6 小鼠 NEC 模型，成年后诱导卵清蛋白（OVA）致敏的哮喘模型；运用肺组织病理学、免疫细胞分析、脂质组学和转录组学进行综合评估；通过透射电子显微镜、脂质过氧化测定和铁死亡相关蛋白表达分析验证嗜酸性粒细胞铁死亡；在 NEC / 哮喘小鼠中测试铁死亡调节剂的作用；通过支气管滴注将经铁死亡激活剂 / 抑制剂预处理的嗜酸性粒细胞注入哮喘小鼠肺部，评估其对哮喘严重程度的体内影响。

研究结果

• 肺组织病理变化：NEC 暴露小鼠表现出以肺泡简化和炎症渗出为主要特征的肺病理变化，且在成年哮喘模型中持续存在脂质代谢失调和肺嗜酸性粒细胞减少。
• 对哮喘炎症的影响：在成人哮喘模型中，NEC 预处理显著减轻气道炎症、黏液分泌和胶原沉积。
• 嗜酸性粒细胞铁死亡的验证：NEC 通过诱导嗜酸性粒细胞铁死亡发挥保护作用，表现为线粒体萎缩、脂质过氧化升高和铁死亡相关蛋白表达改变。
• 转录组学分析：转录组分析显示，NEC 暴露的哮喘小鼠中炎症通路基因下调，纤毛运动相关基因上调。
• 铁死亡调节剂的作用：铁死亡抑制剂显著抑制 NEC 中的肠道炎症和哮喘小鼠的肺部炎症，并抑制嗜酸性粒细胞铁死亡；反之，铁死亡激活剂加剧肠道和肺部炎症及嗜酸性粒细胞铁死亡。经铁死亡激活剂预处理的嗜酸性粒细胞重新注入哮喘小鼠后，与地塞米松协同降低哮喘气道炎症严重程度。

结论与讨论

本研究首次提出铁死亡可能是 NEC 与哮喘缓解之间的潜在联系，并通过铁死亡调节剂和嗜酸性粒细胞特异性铁死亡调节实验验证了因果关系。研究发现早期 NEC 暴露可通过触发嗜酸性粒细胞铁死亡减轻哮喘严重程度，为探索嗜酸性粒细胞铁死亡作为哮喘的新治疗靶点提供了理论支持，建立了 NEC 与哮喘之间通过嗜酸性粒细胞铁死亡介导的机制框架，拓宽了对肠 - 肺轴相互作用的认识，为哮喘的预防和治疗提供了新的研究方向和潜在策略。