TRIM29通过稳定FAM83H调控角蛋白网络增强结直肠癌肝转移的分子机制及治疗潜力

本研究针对结直肠癌(CRC)肝转移机制不明的临床难题，通过多组学分析发现TRIM29通过稳定FAM83H调控角蛋白网络，激活NF-κB通路并上调PLXNB2表达，促进CRC细胞肝定植。中山大学第六附属医院团队揭示TRIM29-FAM83H-keratin轴可作为抑制CRC肝转移的新靶点，为临床干预提供理论依据。

　　

论文解读

在全球恶性肿瘤中，结直肠癌(CRC)发病率高居第三，死亡率位列第二，而肝转移是导致患者死亡的主要原因。尽管手术联合辅助化疗已成为标准治疗方案，仍有约30%的CRC患者在治疗后出现肝转移，未治疗者的中位生存期仅6个月，5年生存率不足10%。这种严峻现状凸显了阐明CRC肝转移机制的紧迫性。中山大学第六附属医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的重要研究，揭示了TRIM29-FAM83H-keratin分子轴在驱动CRC肝转移中的核心作用。

研究采用多组学技术（RNA-seq、scRNA-seq）结合TCGA/GEO数据库分析，发现TRIM29在易发生肝转移的CRC组织中特异性高表达。通过构建186例CRC临床样本队列和55例肝转移组织样本，结合体内外功能实验，研究人员系统阐明了TRIM29促进肝转移的分子机制：

TRIM29是CRC肝转移的关键驱动因子
通过对比有无肝转移的CRC患者原发肿瘤转录组，结合TCGA/CPTAC数据验证，发现TRIM29表达与肝转移风险显著正相关。单细胞测序显示高表达TRIM29的CRC细胞具有更强的黏附增殖能力。

TRIM29-FAM83H互作调控角蛋白网络
免疫共沉淀(Co-IP)和蛋白质组学分析揭示，TRIM29通过结合FAM83H减少其泛素化降解，稳定角蛋白(KRT)网络结构。这种互作促使角蛋白重分布，激活NF-κB信号通路上调PLXNB2表达。

SEMA4G-PLXNB2轴促进肝定植
机制研究表明，TRIM29诱导的PLXNB2可与肝细胞特异性配体SEMA4G结合，增强CRC细胞与肝细胞的黏附接触。动物实验证实靶向该轴可显著抑制肝转移灶形成。

靶向干预的治疗潜力
在PDX模型中，抑制TRIM29-FAM83H互作或PLXNB2表达可有效阻断角蛋白网络重构，使肝转移发生率降低70%。这为开发针对TRIM29通路的特异性抑制剂提供了实验基础。

该研究首次系统阐明了TRIM29通过"E3泛素连接酶非依赖"的方式稳定FAM83H，进而调控角蛋白网络重构和PLXNB2表达的双重机制，突破了传统认为TRIM29必须依赖RING结构域发挥功能的认知局限。研究成果不仅为CRC肝转移提供了新的分子分型标志物，更开辟了以TRIM29-FAM83H-keratin轴为靶点的精准治疗新策略，对改善CRC患者预后具有重要临床意义。