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本文聚焦炎症性肠病（IBD），探讨基因变异与单核细胞 - 巨噬细胞分化的关联。提出 IBD 易感性源于肠道环境中单核细胞适应性失调，强调脑脊液 1 受体（CSF1R）信号调控的关键作用，对 ETS2 靶点的治疗意义进行辩证分析，为 IBD 机制研究和治疗提供新思路。
ETS2 转录的超级增强子调控
全基因组关联研究（GWAS）显示，21 号染色体上与 IBD 风险相关的遗传关联峰值位于非编码 DNA 区域，涵盖多个连锁单核苷酸变异（SNV）。Stankey 等发现，风险单倍型中的常见 G 等位基因（rs2836882）与控制单核细胞中 ETS2 基因转录的增强子活性相关，该增强子与 ETS2 启动子在单核细胞中存在物理互作。FANTOM5 联盟的研究表明，rs2836882 附近及 ETS2 与 PSMG1 之间的区域具有超级增强子特征，转录至少 3 种长链非编码 RNA（如 ETS2-AS1）。此外，另一增强子（靠近 ETS2，rs2836754）的次要等位基因也与 IBD 风险及 ETS2 表达相关，单核细胞的 HiC 数据显示 ETS2 启动子与该区域存在关联。
ETS2 对髓系分化的调控
ETS2 mRNA 在血液单核细胞、造血干细胞、髓系祖细胞等中组成性表达，在急性髓系白血病中常过表达。其启动子缺乏 TATA 盒，富含嘌呤元件，可结合 ETS 家族转录因子 PU.1，进而招募 ETS2 等协同激活转录。虽然在小鼠中 PU.1 和 ETS2 并非巨噬细胞分化的绝对必需因子，但 ETS2 的表达模式及其对髓系启动子的调控表明其参与髓系分化而非炎症。GWAS 显示，ETS2 相关 SNV（rs2836882）与循环中性粒细胞计数相关。
IBD 遗传易感性的细胞基础：反馈调节失败
IBD 遗传易感性模型需解释炎症慢性化和肠道特异性。本文提出，肠道固有层的驻留巨噬细胞由血液单核细胞不断更新，单核细胞在适应肠道环境时需下调促炎通路，这一过程依赖 CSF1R 信号。CSF1 与单核细胞结合可诱导其终末分化为非炎症性驻留巨噬细胞，类似炎症消退时募集的炎症单核细胞向修复表型的转变。Baillie 等通过在 CSF1 中培养单核细胞生成单核细胞衍生巨噬细胞（MDM），发现脂多糖（LPS）刺激可诱导复杂的前馈和反馈调节级联，最终使 MDM 对 LPS 无响应，类似肠道驻留巨噬细胞状态。IBD 易感基因（如 ETS2、NOD2）在单核细胞中高表达，在 CSF1 诱导分化为驻留巨噬细胞时下调，其启动子转录组数据符合这一模式。
rs2836882 等位基因频率的影响
rs2836882 与 IBD 的关联仅在欧洲人群中报道，其风险等位基因为人类祖先等位基因，在欧洲人群中频率为 0.75，在非洲和亚洲人群中 > 0.9。对该等位基因高频的解释存在争议，一种观点认为是平衡选择的结果，另一种观点认为欧洲人群中与疾病风险降低相关的次要等位基因可能经历了正向选择。此外，该区域的单倍型频率在不同人群中存在差异，且存在长链非编码 RNA 和邻近基因（如 KCNJ15）的潜在调控作用，提示 ETS2 可能并非该区域唯一的候选基因。
rs2836882 与 ETS2 表达的机制关联
rs2836882 的主要等位基因与 ETS2 转录和炎症的关联缺乏直接证据，其表达数量性状基因座（eQTL）效应量较小，大部分变异可能由其他位点的反式作用变异和环境因素引起。机制研究中使用的 CRISPR-Cas9 编辑实验存在局限性，过表达实验的条件与生理状态差异较大。对 IBD 家庭的 MDM 转录组分析显示，ETS2 mRNA 表达存在个体差异，但与 SNV 基因型无关联，且与促炎靶基因表达无相关性。
转录因子结合与 rs2836882 的关系
rs2836882 的次要等位基因与染色质 H3K27 乙酰化和巨噬细胞转录因子 PU.1 的结合减少相关。该 SNV 位于保守的 17 bp 元件内，包含 AP1 样基序，可能结合 ATF/CREB 家族成员。推测保护性 A 变体可能有利于阻遏物（如 BATF）的结合，PU.1 结合位点附近的保守基序也可能受 SNV 影响，但染色质结构的变化可能先于 PU.1 结合的改变。
ETS2 参与 IBD 的治疗意义
以 ETS2 为促炎转录调节因子的观点促使探讨通过抑制上游调节因子丝裂原活化蛋白激酶 MAP2K1（MEK1）来治疗 IBD。然而，CSF1-CSF1R 信号通路通过 RAS-RAF-MAPK 通路激活 ETS2，该通路受多重反馈调控，MEK 抑制剂可能通过解除反馈抑制反而激活 ERK 和 ETS2，且抑制 CSF1R 信号可能阻碍单核细胞向驻留巨噬细胞的分化，加剧炎症。因此，中和 CSF1、IL34 或阻断 CSF1R 可能适得其反。
结论
IBD 易感性和慢性炎症源于单核细胞通过 CSF1/CSF1R 信号依赖的适应性分化失调，ETS2 的下调至关重要。这一框架为 GWAS 鉴定的其他易感位点提供了新解释，也揭示了将非编码 SNV 与机制关联的挑战。个体间巨噬细胞转录组的独特性可能导致 IBD 的遗传异质性和治疗效果差异，提示需进一步探索个体特异性的发病机制和治疗策略。
