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铂类化疗面临耐药及严重不良反应难题。本研究聚焦 ATM/DDR 通路在顺铂（DDP）耐药中的作用，发现乙酰紫草素可靶向 ATM 诱导其降解，联合低剂量 DDP 使 Huh-7 和 A549 细胞敏感性分别提升 8.0 和 22.5 倍，为克服铂耐药提供新策略。
癌症治疗中，铂类药物虽为重要手段，却因耐药和严重副作用受限。DNA 损伤修复（DDR）通路在肿瘤细胞应对药物损伤中起关键作用，但其上游调控因子 ATM 在顺铂（DDP）耐药中的具体机制尚不明确。如何突破耐药瓶颈、提升化疗效果，成为亟待解决的临床难题。
为探寻解决方案，暨南大学的研究人员开展了相关研究。他们发现，乙酰紫草素作为紫草素衍生物，能通过靶向 ATM 蛋白，诱导其依赖半胱天冬酶的降解，抑制 DDR 信号传导，从而增强实体瘤对顺铂的敏感性。该研究成果发表在《Chemico-Biological Interactions》，为克服铂类化疗耐药提供了新方向。
研究主要采用了以下关键技术方法：通过生物信息学分析癌症基因组图谱（TCGA）数据库，获取肺和肝癌组织中 ATM 和 RAD51 的 mRNA 表达数据；进行体外实验，包括细胞培养（A549 肺癌细胞、Huh-7 肝癌细胞和人皮肤成纤维细胞）、药物处理（顺铂、KU-55933、乙酰紫草素）、ATM 抑制实验（利用 KU-55933 或 siRNA）；开展体内异种移植实验，验证联合治疗对肿瘤生长的抑制作用。
高表达的 ATM 和 RAD51 蛋白与实体瘤患者生存相关
通过分析 TCGA 数据库，发现肝和肺癌组织中 ATM 和 RAD51 的表达显著高于正常组织，且两者高表达与患者预后不良相关（p<0.05），提示 ATM/DDR 通路在肿瘤进展和耐药中可能起重要作用。
顺铂激活 ATM/DDR 通路促进化疗耐药
体外实验显示，顺铂可激活 ATM，启动下游 DDR，进而促进肿瘤细胞化疗耐药。而用 KU-55933 或 siRNA 抑制 ATM，能增强顺铂的抗癌效果，表明抑制 ATM 可逆转顺铂耐药。
乙酰紫草素是强效的 ATM 靶向类似物
在筛选的紫草素衍生物中，乙酰紫草素表现出最强的 ATM 靶向作用。低剂量乙酰紫草素（2.5μM 或 2.6μM）与顺铂联合处理，使 Huh-7 肝癌细胞对顺铂的敏感性提升 8.0 倍，A549 肺癌细胞提升 22.5 倍。
乙酰紫草素通过诱导 ATM 降解发挥作用
机制研究表明，乙酰紫草素靶向 ATM，诱导其依赖半胱天冬酶的降解，抑制 DDR 信号，促进肿瘤细胞凋亡。体内异种移植实验证实，联合治疗对肿瘤生长的抑制效果显著优于单药治疗。
研究结论表明，ATM 介导的 DDR 激活是顺铂耐药的核心机制，乙酰紫草素通过靶向 ATM、抑制 DDR 通路，显著增强肿瘤细胞对顺铂的敏感性，为克服铂类化疗耐药提供了潜在的候选增敏剂。该研究不仅揭示了 ATM/DDR 通路在顺铂耐药中的关键作用，还为临床开发新的化疗增敏策略提供了理论依据和实验支持，有望改善肺癌、肝癌等实体瘤患者的治疗效果和预后。
