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慢性心力衰竭（CHF）机制尚未完全明确，临床治疗需求迫切。研究人员针对异丙肾上腺素（ISO）诱导的 CHF 小鼠模型，探究苓桂术甘汤（LGZG）作用机制。发现其可抑制 Gs/cAMP/PKA 通路、调节 β?-AR/β-arrestin/GRK 信号，为 CHF 治疗提供新方向。
在心脏疾病的浩瀚研究领域中，慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure, CHF）宛如一颗难以攻克的 “顽石”，长期困扰着医学界。尽管临床实践中，苓桂术甘汤（Lingguizhugan Decoction, LGZG）对多种心血管疾病展现出显著疗效，但其精准作用机制却如同被一层神秘面纱笼罩，模糊不清。当前，CHF 的治疗面临着关键瓶颈 —— 缺乏对其核心调控机制的深入认知，这使得研发更有效的治疗手段举步维艰。在此背景下，揭示 LGZG 治疗 CHF 的潜在机制，不仅能为这一经典中药方剂的临床应用筑牢科学根基，更有望为 CHF 的治疗开辟全新路径。
为了揭开这层神秘面纱，研究人员围绕 LGZG 对异丙肾上腺素（Isoproterenol, ISO）持续刺激诱导的小鼠 CHF 模型展开研究。这项由未明确提及具体单位的研究团队开展的工作，聚焦于 LGZG 对心脏中 β?- 肾上腺素能受体（β?-adrenergic receptor, β?-AR）/Gs 蛋白（Gs protein）/G 蛋白偶联受体激酶（G protein-coupled receptor kinases, GRKs）/β-arrestin 信号偏向系统的调控作用，相关成果发表在《Chinese Journal of Natural Medicines》。
研究主要采用了以下关键技术方法：构建 ISO 诱导的小鼠 CHF 模型，运用分子生物学技术检测心肌细胞中相关基因的 mRNA 表达，包括心房利钠肽（Atrial Natriuretic Peptide, ANP）、B 型利钠肽（B-type Natriuretic Peptide, BNP）等 hypertrophy-related biomarkers；分析心脏重塑指标和左心室舒张功能；探究 Gs / 环磷酸腺苷（cyclic Adenosine Monophosphate, cAMP）/ 蛋白激酶 A（Protein Kinase A, PKA）信号通路的激活状态，检测下游环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP-response Element Binding Protein, CREB）的转录活性及共激活因子 CBP/P300 的表达；测定 β-arrestin1、GRK2/3/5、β?-AR 和 β-arrestin2 的蛋白表达水平。
研究结果
LGZG 改善 CHF 小鼠心脏功能与重塑
通过 ISO 连续输注构建小鼠 CHF 模型后，检测发现模型组小鼠心肌组织中 ANP 和 BNP 的 mRNA 表达显著升高，提示心肌细胞肥大。而 LGZG 干预后，显著降低了这两种 hypertrophy-related biomarkers 的 mRNA 表达，同时改善了心脏重塑和左心室舒张功能，表明 LGZG 对 CHF 小鼠的心脏结构和功能具有保护作用。
LGZG 抑制 Gs/cAMP/PKA 信号通路过度激活
进一步研究发现，CHF 模型小鼠心脏中 Gs/cAMP/PKA 信号通路处于过度激活状态，表现为 cAMP 水平升高、PKA 活性增强，以及下游 CREB 的转录活性和 CBP/P300 的表达显著增加。LGZG treatment 可显著抑制该通路的激活，降低 cAMP 水平和 PKA 活性，下调 CREB 的转录活性及 CBP/P300 的表达，说明 LGZG 通过抑制 Gs/cAMP/PKA 信号通路发挥作用。
LGZG 调节 β?-AR/β-arrestin/GRK 信号偏向
在 β?-AR 信号偏向调控方面，CHF 模型小鼠心脏中 β-arrestin1 和 GRK2/3/5 的表达显著上调，而 β?-AR 和 β-arrestin2 的表达下调。LGZG 则呈现出相反的调节作用，下调 β-arrestin1 和 GRK2/3/5 的表达，同时上调 β?-AR 和 β-arrestin2 的表达，提示 LGZG 可抑制 β-arrestin/GRK 介导的 β?-AR 脱敏和内化，通过协同调节 β?-AR/Gs/GRKs/β-arrestin 信号偏向系统发挥心脏保护作用。
研究结论与意义
本研究首次明确揭示了 LGZG 治疗 CHF 的核心机制，即通过多途径协同调控 β?-AR/Gs/GRKs/β-arrestin 信号偏向系统，不仅抑制 Gs/cAMP/PKA 通路的过度激活，还调节 β-arrestin/GRK 介导的 β?-AR 信号转导，从而改善心肌细胞肥大、心脏重塑和心功能。这一发现为 LGZG 在临床 CHF 治疗中的广泛应用提供了直接的实验证据，打破了传统中药作用机制 “黑箱” 理论的局限。更重要的是，研究提出的 β?-AR 信号偏向调控靶点，为开发新型 CHF 治疗药物提供了崭新的思路，有望推动中西医结合在心血管疾病治疗领域的深度融合与创新发展。
