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为明确冬凌草甲素在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的作用机制，研究人员通过体内外实验探究其功效。发现其可抑制 ESCC 细胞生长、诱导凋亡，通过激活 FoxO3a 通路促进 Noxa 转录，且 Noxa 缺失会削弱其抑癌作用。该研究为 ESCC 治疗提供新方向。
食管癌作为全球高发恶性肿瘤，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）占我国食管癌病例的 90% 以上。目前，手术、放疗和化疗仍是主要治疗手段，但晚期患者预后差，复发转移率高，迫切需要开发新的治疗药物和作用靶点。冬凌草甲素（Pristimerin）是从卫矛科和 Hippocrateaceae 科植物中提取的天然化合物，已有研究显示其具有抗肿瘤活性，但在 ESCC 中的具体作用机制尚未明确。为填补这一研究空白，进一步探索冬凌草甲素在 ESCC 治疗中的潜力，相关研究人员开展了此项研究。该研究成果发表在《Chinese Journal of Natural Medicines》，为 ESCC 的治疗提供了重要的理论依据和潜在药物选择。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过锥虫蓝排斥试验和集落形成试验评估冬凌草甲素对 ESCC 细胞生长的抑制作用；利用流式细胞术检测细胞凋亡；运用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹法（Western blotting）和免疫组织化学（Immunohistochemistry）分析基因和蛋白表达；借助 RNA 测序（RNA-Seq）筛选差异表达基因（DEGs）；通过细胞转染和 RNA 干扰试验探究关键蛋白的作用；建立裸鼠移植瘤模型评估冬凌草甲素的体内抗肿瘤效果。部分实验涉及样本来源于相关细胞系及裸鼠模型。
冬凌草甲素抑制 ESCC 细胞生长并诱导凋亡
通过锥虫蓝排斥试验和集落形成试验发现，冬凌草甲素能显著抑制 ESCC 细胞的增殖，呈剂量和时间依赖性。流式细胞术检测结果显示，冬凌草甲素处理后，ESCC 细胞凋亡率明显升高，表明其具有诱导细胞凋亡的作用。
Noxa 在冬凌草甲素诱导的凋亡中起关键作用
RNA-Seq 分析发现，冬凌草甲素处理后 Noxa 基因表达显著上调。进一步通过 qRT-PCR 和 Western blotting 验证，证实冬凌草甲素可促进 Noxa mRNA 和蛋白的表达。当利用 RNA 干扰技术敲低 Noxa 表达后，冬凌草甲素诱导的细胞凋亡明显减少，说明 Noxa 是冬凌草甲素发挥促凋亡作用的关键因子。
冬凌草甲素通过激活 FoxO3a 通路调控 Noxa 表达
机制研究表明，冬凌草甲素可激活叉头盒 O3a（FoxO3a）信号通路，使 FoxO3a 蛋白表达增加且核转位增强。染色质免疫沉淀（ChIP）实验证实，FoxO3a 可募集到 Noxa 启动子区域，促进 Noxa 的转录。当使用抑制剂阻断 FoxO3a 通路后，冬凌草甲素诱导的 Noxa 表达上调和细胞凋亡均被逆转，揭示了 FoxO3a/Noxa 通路在冬凌草甲素抗肿瘤作用中的重要性。
冬凌草甲素在体内抑制 ESCC 移植瘤生长依赖于 Noxa
裸鼠移植瘤模型实验显示，冬凌草甲素处理可显著抑制 ESCC 移植瘤的生长，降低肿瘤重量和体积。而在 Noxa 基因敲除（Noxa-KO）的肿瘤模型中，冬凌草甲素的抑瘤效果大幅减弱，进一步验证了 Noxa 在冬凌草甲素体内抗肿瘤作用中的关键地位。此外，研究还发现冬凌草甲素在体内外均具有化疗增敏作用，且该作用同样依赖于 Noxa。
研究结论与讨论
本研究表明，冬凌草甲素通过激活 AKT/FoxO3a 通路，促进 Noxa 转录，从而诱导 ESCC 细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。体内外实验均证实 Noxa 是冬凌草甲素发挥作用的关键靶点，其缺失会显著削弱冬凌草甲素的抑癌效果。该研究不仅阐明了冬凌草甲素在 ESCC 中的作用机制，还为 ESCC 的治疗提供了新的潜在药物和治疗靶点。冬凌草甲素作为天然化合物，具有独特的作用机制和潜在的低毒性优势，有望为 ESCC 的临床治疗提供新选择。未来研究可进一步探讨冬凌草甲素与其他化疗药物的联合应用，以及其在临床转化中的可行性，为 ESCC 患者带来更多治疗希望。
