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为筛选肾脏疾病潜在药物先导化合物，研究人员对 piericidin A（PA）及其糖苷衍生物 GPA、13-OH-GPA 的药代动力学与代谢特征展开研究。发现其吸收快、半衰期短、生物利用度低，UGTs介导的葡萄糖醛酸化是主要代谢途径，13-OH-GPA 肾脏分布更高，为该类化合物开发提供代谢依据。
慢性肾脏疾病（CKD）已成为全球公共卫生难题，现有治疗手段在改善肾脏靶向性与降低全身毒性方面存在局限。海洋天然产物因其独特化学结构和药理活性，成为新药开发的重要来源。Piericidins 是一类源自海洋微生物的天然产物，前期研究显示其具有潜在肾脏保护作用，但药代动力学特性与代谢机制尚不明确，制约了该类化合物的进一步开发。为解决这一关键科学问题，研究人员针对三种海洋源 piericidins——piericidin A（PA）及其糖苷衍生物葡萄糖基 piericidin A（GPA）和 13 - 羟基葡萄糖基 piericidin A（13-OH-GPA），开展药代动力学与代谢特征研究，旨在为肾脏疾病治疗药物的先导化合物筛选与优化提供科学依据。该研究成果发表在《Chinese Journal of Natural Medicines》。
研究人员采用小鼠体内药代动力学分析结合体外肝微粒体代谢模型，系统探究三种化合物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特征。主要技术方法包括：建立高效液相色谱 - 质谱（HPLC-MS）检测方法测定小鼠血浆和组织中化合物浓度；利用小鼠肝微粒体孵育体系结合 UGTs和 CYPs抑制剂，分析代谢酶对化合物稳定性的影响；通过体外酶活性测定筛选关键代谢酶亚型（UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10）。
1. 体内药代动力学特征
通过尾静脉注射和灌胃给药，发现 PA、GPA 和 13-OH-GPA 在小鼠体内均表现出快速吸收特点，但生物利用度较低（PA：5.21%；GPA：3.17%；13-OH-GPA：2.69%）。糖苷化和羟基化修饰显著影响吸收速率，顺序为 13-OH-GPA > GPA > PA。值得注意的是，13-OH-GPA 的肾脏分布比例（19.8%）显著高于 PA（10.0%）和 GPA（7.3%），提示其可能具有更强的肾脏靶向性。
2. 体外代谢稳定性与代谢途径
肝微粒体孵育实验表明，三种化合物均存在代谢不稳定性，其中葡萄糖醛酸化是主要代谢途径。UGTs抑制剂（如丙磺舒）可显著延长化合物半衰期，而 CYPs抑制剂影响较小。进一步酶亚型筛选显示，UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT1A10 对 PA 和 GPAs 的消除率高达 30%-70%，揭示上述 UGT 亚型是介导葡萄糖醛酸化的关键酶。快速代谢可能是导致 GPAs 生物利用度低的主要原因。
3. 结构修饰与药代动力学参数的相关性
通过对比化合物结构与药代动力学参数发现，C-13 位羟基化修饰虽未显著提高生物利用度，但可通过增强极性促进肾脏分布，这可能与肾脏近端小管的有机阴离子转运体（OATs）介导的主动摄取有关。该发现为后续结构优化提供了明确方向，即通过修饰 C-13 位羟基基团平衡代谢稳定性与靶向性。
研究结论与讨论
本研究系统阐明了三种海洋源 piericidins 的药代动力学与代谢特征：
- 糖苷化和羟基化修饰可调节吸收速率与组织分布，其中 13-OH-GPA 的高肾脏分布使其成为肾脏疾病治疗的潜在先导化合物；
- UGTs介导的葡萄糖醛酸化是主要代谢失活途径，抑制 UGT 活性或设计非 UGT 底物的结构类似物可能是提高生物利用度的关键策略；
- C-13 位羟基的保留与修饰是平衡靶向性与药代动力学性质的重要突破口。
该研究不仅为 piericidins 类化合物的临床前开发提供了关键代谢数据，也为海洋天然产物的结构优化与先导化合物筛选提供了新范式。未来研究可进一步探索 UGT 亚型特异性抑制剂的联合应用，或通过合成生物学手段开发新型糖基化衍生物，以克服当前生物利用度低的瓶颈，推动该类化合物向临床转化。
