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为探讨 HER2?/ER?转移性乳腺癌（MBC）中 HER2 与 ER 信号通路交互作用的治疗价值，研究人员开展奈拉替尼 ± 氟维司群的随机 2 期试验。结果显示联合用药安全但未显著提升 PFS，ctDNA 清除与生存相关。该研究为 HER2/ER 双重靶向及生物标志物探索提供方向。
论文解读
在乳腺癌的治疗版图中，HER2 阳性（HER2?）肿瘤犹如狡黠的 “叛逆者”，虽仅占 15%-20% 却因其侵袭性强、易耐药的特性成为临床难题。更值得关注的是，约 75% 的 HER2?乳腺癌同时表达雌激素受体（ER），这些 “双重阳性” 肿瘤仿佛拥有双重保护盾 ——HER2 驱动的快速增殖与 ER 介导的激素依赖性生长相互协作，为癌细胞提供了多重逃逸路径。尽管抗 HER2 靶向药物（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）的问世显著改善了患者预后，但几乎所有患者最终都会面临耐药困境，亟需探索更精准的联合治疗策略。
在此背景下，一项由多国研究团队开展的随机开放标签 2 期临床试验（NCT03289039）聚焦于 HER2?/ER?转移性乳腺癌（MBC），试图解开 HER2 与 ER 信号通路 “交叉对话” 的治疗密码。该研究发表于《Clinical Breast Cancer》，旨在评估不可逆酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼（neratinib，靶向 HER1/HER2/HER4）单药对比联合氟维司群（fulvestrant，选择性雌激素受体下调剂）的疗效差异，并探索循环肿瘤 DNA（ctDNA）作为预测生物标志物的潜力。
研究设计与关键技术方法
研究纳入 ER≥10%、HER2?的 MBC 患者，要求曾接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及 T-DM1 治疗，允许任意线数的前期治疗。患者按 1:1 随机分配至奈拉替尼单药组（240mg / 日）或奈拉替尼 + 氟维司群组。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等，探索性目标则通过 ctDNA 分析生物标志物与疗效的关联。研究采用前瞻性队列设计，对患者基线特征及治疗期间的 ctDNA 动态进行监测，尽管因入组缓慢提前终止，但仍为双重通路阻断策略提供了关键数据。
研究结果
患者特征与研究终止
从 2018 年 4 月至 2020 年 1 月，共 21 例患者入组，因入组缓慢于 2020 年 6 月提前终止。最终 18 例患者可评估（联合组 8 例，单药组 10 例），基线特征显示两组均为经多线治疗的难治性人群。
疗效终点分析
- 无进展生存期（PFS）：联合组中位 PFS 为 2.79 个月，单药组为 5.55 个月，两组无显著差异（HR=0.94，95% CI 0.24-3.64，P=0.98）。
- 总生存期（OS）：中位 OS 亦无统计学差异（P=0.91），但两组均显示较长生存趋势，提示奈拉替尼单药在 heavily pretreated 人群中的基础疗效。
- 安全性：3 级不良事件发生率在联合组为 12.5%（1 例），单药组为 60%（6 例），腹泻为最常见毒性，表明联合用药安全性更佳。
- ctDNA 的探索性发现
研究发现 ctDNA 清除与 PFS、OS 呈正相关，提示 ctDNA 动态监测可能作为疗效预测的生物标志物，为 HER2?/ER? MBC 的个体化治疗提供新方向。
研究结论与讨论
尽管该研究因样本量小和提前终止导致效能不足，未能证实奈拉替尼联合氟维司群的显著获益，但首次在 HER2?/ER? MBC 中验证了双通路阻断的安全性，并揭示 ctDNA 在疗效监测中的潜在价值。值得关注的是，单药组较长的 OS 与 monarcHER 试验结果一致，凸显了 HER2 靶向治疗在该人群中的核心地位。研究同时指出，无化疗的 ER/HER2 双重靶向方案值得进一步探索，而前瞻性 ctDNA 动态研究或可指导治疗决策的优化。
这项研究犹如一盏明灯，虽未完全照亮 HER2?/ER? MBC 的治疗迷宫，却为后续研究指明了两条关键路径：一是开发更高效的双重通路抑制剂组合，二是深入挖掘 ctDNA 等液态活检技术的临床应用价值。随着精准医疗的深入，HER2 与 ER 信号通路的 “交叉对话” 机制终将被破译，为患者带来更精准、更低毒的治疗选择。
