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本综述通过荟萃分析探讨强直性脊柱炎（AS）患者循环硬化蛋白水平。纳入 22 项研究，发现 AS 患者与正常对照无显著差异，但水平受地区、研究类型、BASDAI、BASFI、CRP、mSASSS 及 ELISA 试剂盒影响，其或可评估 AS 病情。
摘要
目的
本研究旨在评估强直性脊柱炎（AS）患者循环硬化蛋白水平。
方法
检索 PubMed、Embase、Medline、Web of Science、Cochrane 图书馆、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方医学网（Wanfang）、中国科技期刊数据库（VIP）等数据库，收集截至 2024 年 8 月 26 日的相关文献，采用随机效应模型计算合并标准化均差（SMD）及 95% 置信区间（CI）。
结果
共纳入 22 项研究，包含 1354 例 AS 患者和 871 名正常对照。AS 患者与正常对照循环硬化蛋白水平无显著差异（SMD = ?0.03，95% CI = ?0.51 至 0.46，P = 0.92）。亚组分析显示，南美洲组、非洲组、队列研究组、 Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）评分 < 4 组、Bath 强直性脊柱炎功能指数（BASFI）评分 < 4 组、C - 反应蛋白（CRP）≤10 mg/L 组、改良 Stoke 强直性脊柱炎脊柱评分（mSASSS）≥30 组、TECO 医疗组及其他酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒组循环硬化蛋白水平较低。Egger 线性回归检验表明无显著发表偏倚，敏感性分析显示结果稳定。
结论
AS 患者与正常对照循环硬化蛋白水平无显著差异，但其水平受地区、研究类型、BASDAI 评分、BASFI 评分、CRP、mSASSS 及 ELISA 试剂盒影响，其或可作为评估 AS 患者疾病活动度、功能状态、炎症及影像进展的指标。
引言
强直性脊柱炎（AS）是一种主要累及脊柱关节、骶髂关节及肌腱、韧带等邻近软组织的自身免疫性疾病，炎症、骨丢失及异常新骨形成是其主要特征。典型病理变化从初期炎症、骨化进展至骨化强直阶段，最终导致关节融合。尽管 AS 确切病因尚不明确，但越来越多证据表明，Wnt β-catenin 信号通路抑制剂 —— 硬化蛋白在 AS 发生发展中起重要作用。目前认为，AS 促炎细胞因子肿瘤坏死因子 -α 通过诱导 Dickkopf-1 和硬化蛋白，抑制 Wnt 和骨形态发生蛋白，从而下调骨形成。
SOST 基因编码糖蛋白硬化蛋白，其可抑制新骨形成。硬化蛋白也是 Wnt/β-catenin 信号通路的重要阻断剂。当 Wnt 蛋白与细胞膜上卷曲受体及共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白 5/6（LRP5/6）结合时，可激活蓬乱蛋白（Dvl）。激活的 Dvl 蛋白通过阻断破坏复合物的作用，阻止 β- 连环蛋白（β-catenin）降解，使其在细胞质中积累。积累的 β-catenin 转运至细胞核后，将与 T 细胞因子 / 淋巴增强因子结合因子家族转录因子结合形成复合物，激活参与细胞分裂、增殖等生理活动的多个靶基因转录。硬化蛋白可与 Wnt 信号通路中的 LRP5/6 等受体结合，阻止 Wnt 蛋白与受体正常结合，从而抑制 Wnt 信号传导，影响 β-catenin 积累及后续靶基因转录，进而调节骨细胞和软骨细胞功能。
AS 的病理生理学可能与硬化蛋白相关。有研究报道 AS 患者硬化蛋白水平低于正常对照，也有研究报道其水平升高，还有部分研究发现 AS 患者与正常对照无差异。关于 AS 患者循环硬化蛋白水平变化的研究结果存在矛盾，因此，本研究系统评估 AS 患者循环硬化蛋白水平，并进一步探讨其潜在影响因素。
文献检索
在 2024 年 8 月 26 日之前，对 PubMed、Embase、Medline、Web of Science、Cochrane 图书馆、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方医学网（Wanfang）和中国科技期刊数据库（VIP）等数据库进行计算机检索。在所有字段中使用以下关键词：“Ankylosing Spondylitis” 或 “AS” 和 “sclerotin” 或 “SOST”。为避免遗漏文献，采用不同检索策略。
最初检索到 477 篇文献，其中 222 篇因重复被排除。通过标题和摘要筛选后，排除 223 篇文献。进一步筛选全文后，排除无正常对照（n=2）、数据不完整（n=5）、综述（n=1）或硕士论文（n=2）的文献，最终 22 篇文献纳入本荟萃分析。这些文献共包含 2225 名研究参与者，其中 871 名为正常对照。
讨论
硬化蛋白作为骨形成的负调节因子，由骨细胞分泌并通过微管运输至细胞膜。其抑制 Wnt 信号，与细胞膜 LRP5/6 受体结合，对骨形成产生不利影响。研究表明，增加外源性硬化蛋白可阻止人和小鼠成骨细胞分化和增殖。
结论
综上所述，AS 患者与正常对照循环硬化蛋白水平无显著差异，但其水平与 AS 患者的地区、BASDAI 评分、BASFI 评分、CRP、mSASSS 及 ELISA 试剂盒相关。硬化蛋白可能是评估 AS 患者疾病活动度、功能状态、炎症及影像进展的指标，其在 AS 中的作用仍有待进一步研究揭示。
CRediT 作者贡献声明
李薇江：撰写 - 评审与编辑，撰写 - 原始草案，可视化，验证，软件，资源，项目管理，方法学，调查，正式分析，数据管理，概念化。袁美玲：验证，监督，项目管理，方法学，正式分析，数据管理，概念化。李娜江：监督，方法学，调查，正式分析，数据管理，概念化。夏爱新：验证，调查，正式分析。
资助
本研究受安徽省教育委员会自然科学研究项目（编号：2023AH050813）资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本研究工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢本研究中纳入的所有研究人员的努力。
