四羟基二苯乙烯葡萄糖苷通过调控神经炎症与BDNF信号通路改善ADHD症状：生物信息学分析与实验验证

为解决ADHD现有药物治疗副作用显著且机制单一的问题，南京大学研究人员开展四羟基二苯乙烯葡萄糖苷（TSG）调控神经炎症与BDNF/PI3K-AKT通路的多靶点干预研究。通过生物信息学预测结合SHR大鼠模型实验，证实TSG可显著改善ADHD核心症状，其机制涉及抑制IL-1β/IL-6表达、上调BDNF/TrkB及PIK3CG/AKT1信号。该研究为ADHD的天然药物开发提供新策略。

　　

注意力缺陷多动障碍（ADHD）作为一种常见的神经发育性疾病，全球儿童患病率高达7.2%，其核心症状包括注意力不集中、冲动行为和过度活跃。目前临床主要依赖哌甲酯等兴奋剂治疗，但长期使用可能导致食欲减退、睡眠障碍等副作用，甚至引发药物依赖。近年研究发现，神经炎症与神经营养因子失衡在ADHD发病中起关键作用——促炎细胞因子如IL-6、TNF-α可破坏血脑屏障完整性，而脑源性神经营养因子（BDNF）通过激活TrkB受体调控PI3K/AKT等通路影响多巴胺能系统功能。如何通过多靶点干预同时改善神经炎症与神经营养失调，成为ADHD治疗的新突破口。

南京大学的研究团队将目光投向传统中药何首乌的主要活性成分——四羟基二苯乙烯葡萄糖苷（TSG）。既往研究表明，TSG在阿尔茨海默病模型中表现出显著的抗炎和神经保护作用，但其对ADHD的干预效果尚未明确。为此，研究人员采用"干湿结合"的研究策略：先通过网络药理学预测TSG作用靶点，再以自发高血压大鼠（SHR）——一种表现ADHD核心症状的经典动物模型开展实验验证。

研究团队运用了四项关键技术：1）网络药理学结合分子对接技术筛选TSG-ADHD共同靶点；2）行为学测试（开放场实验和Morris水迷宫）评估SHR大鼠症状改善；3）qRT-PCR和Western blot检测前额叶皮层、纹状体和海马组织中炎症因子及BDNF通路相关分子表达；4）免疫组化分析TrkB⁺和BDNF⁺微胶质细胞活化情况。

3.1. 网络药理学揭示TSG多通路作用机制
通过SwissTargetPrediction等数据库筛选出206个TSG潜在靶点与3,206个ADHD相关靶点，交集110个核心靶点中AKT1、BDNF和SOS1等位居核心。KEGG富集分析显示PI3K-AKT信号通路显著富集，分子 docking证实TSG与AKT1（结合能-9.187 kcal/mol）等靶点具有强结合活性。

3.3. 行为学验证TSG疗效
与正常WKY大鼠相比，SHR模型组在开放场实验中运动总距离增加47%（P<0.01），显示典型多动症状；Morris水迷宫测试中目标象限停留时间缩短35%（P<0.05），提示空间记忆受损。经TSG高剂量（80 mg/kg）干预后，上述指标分别改善至接近正常水平，效果与阳性药托莫西汀相当。

3.4. TSG调控神经炎症与神经营养系统
在分子层面，SHR前额叶皮层中IL-1β mRNA表达升高2.49倍（P<0.01），而TSG治疗组显著降低至1.5倍。同时，TSG以剂量依赖性方式上调BDNF mRNA（高剂量组增加2.1倍）及其受体TrkB蛋白表达，并激活下游PI3K/AKT通路关键分子如PIK3CG（编码激酶P110 beta）和适配蛋白GAB1。

3.8. 区域特异性DHA调控
研究发现SHR前额叶皮层二十二碳六烯酸（DHA）水平降低42%，而纹状体和海马区却异常升高。TSG治疗呈现"双向调节"作用：在前者提升DHA含量（+35%），在后者降低过度积累（-28%），这种区域特异性调控可能与不同脑区炎症状态差异相关。

这项研究首次系统阐释了TSG通过"抗炎-神经营养"双途径改善ADHD的机制：一方面抑制IL-1β/IL-6等促炎因子释放，另一方面激活BDNF/TrkB-PI3K/AKT信号轴，进而调控多巴胺能神经元功能。特别值得注意的是，TSG对DHA代谢的脑区特异性调控，为解释ADHD患者ω-3脂肪酸补充疗效差异提供了新视角。相较于传统单胺类药物治疗，TSG展现多靶点、低毒性的天然药物优势，但其临床转化仍需解决个体差异大、长期安全性未知等局限。未来研究可结合类器官模型和单细胞测序技术，进一步解析TSG在发育不同阶段对神经环路的精准调控机制。

该成果发表于《Clinical Traditional Medicine and Pharmacology》，不仅为ADHD治疗提供潜在新选择，也为其他神经精神疾病的天然药物研发提供了"网络预测-实验验证"的研究范式。从传统中药活性成分到现代疾病治疗的转化探索，彰显了中西医结合研究的巨大潜力。