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该综述聚焦机械生物学领域，探讨细胞外基质（ECM）蛋白作为机械化学开关的作用，阐述 ECM 纤维张力对细胞功能的调控及其在组织病理中的意义，还展望了机械药物开发，为疾病诊疗提供新视角。
机械生物学与细胞微环境的物理调控
机械生物学是聚焦物理因素（如机械力、材料特性）直接调控生物过程的新兴领域。过去 30 年研究证实，细胞微环境不仅受生化因子影响，其物理属性（包括拓扑结构、孔径、纤维尺寸、取向、刚度、粘弹性、配体密度等）通过机械生物学过程调控细胞功能，在癌症等多种疾病中 ECM 物理特性改变备受关注。
细胞通过黏着斑与 ECM 相连，整合素（integrin）将细胞外环境与收缩性细胞骨架物理连接，形成机械传导路径。机械力可激活离子通道（如 Piezo、TRPV4），调控黏附受体的 “捕捉键” 与 “滑动键”，诱导支架蛋白部分展开，暴露隐蔽结合位点或酶切位点，实现机械信号向化学信号的转换。例如，TRPV4 通道调控 α1 整合素介导的细胞 - 基质黏附及胶原重塑，细胞拥挤可抑制其活性；ECM 纤维拉伸会影响生长因子、细胞因子的生物利用度及基质金属蛋白酶（MMPs）的酶切位点可及性。
ECM 蛋白的机械化学开关功能
蛋白质在机械力作用下的结构变化是机械生物学的核心机制之一。通过纳米工具和分子动力学模拟发现，ECM 蛋白如纤连蛋白（Fibronectin）、胶原蛋白（collagen）、纤维蛋白（fibrin）等，在拉伸时发生部分展开，暴露或隐藏特定结合位点，充当机械化学开关。
以纤连蛋白为例，其纤维张力状态可调节整合素结合偏好性：低张力时优先结合 α5β1 整合素，高张力时转向 αvβ3 整合素。这种切换与肿瘤细胞的增殖和侵袭密切相关。此外，纤连蛋白张力还影响白细胞介素 - 7（IL-7）和转谷氨酰胺酶 2（TG2）的结合 —— 拉伸纤维增强 IL-7 结合，促进免疫细胞成熟；而松弛纤维则富集 TG2，参与 ECM 重塑。
胶原蛋白的机械调控则体现在纤维拉伸可抑制酶降解，但过度拉伸会导致微断裂，产生机械自由基，破坏纤维交联结构。纤维蛋白在拉伸时发生 α- 螺旋向 β- 折叠的结构转变，减少组织纤溶酶原激活剂的结合，抑制纤维溶解。
ECM 重塑与疾病中的张力变化
ECM 动态重塑是组织生长、修复及病理过程的基础。在健康器官中，纤连蛋白纤维处于高张力状态，而在癌症、纤维化、急性炎症等病理环境中，纤维张力丧失，表现为松弛状态。例如，肿瘤基质中松弛的纤连蛋白纤维与肌成纤维细胞样癌症相关成纤维细胞（CAFs）、肌腱蛋白 C（TNC）及粗大胶原纤维共定位，可能与 CAFs 转向牵拉胶原纤维、蛋白水解酶降解或 TNC 竞争结合等机制有关。
在沙门氏菌感染的肠道炎症模型中，炎症晚期的肌层出现松弛纤连蛋白纤维，伴随中性粒细胞浸润和蛋白酶释放；而水肿区域的纤连蛋白纤维因蛋白酶抑制剂的保护仍保持张力，维持其作为主要承力蛋白的功能。
机械药物开发与临床转化
ECM 纤维张力的病理改变为疾病诊疗提供了新靶点。当前针对 ECM 物理特性的治疗策略包括逆转肿瘤和纤维化微环境中的胶原致密化与纤维排列。基于纤连蛋白张力状态的特异性探针（如 FnBPA5）不仅能识别病理 ECM，还可用于开发肽 - 药物偶联物（PDC），实现靶向治疗。
尽管面临技术挑战，深入理解 ECM 纤维张力的机械化学开关机制，有望推动机械药物的临床转化，为癌症、纤维化等疾病的诊断和治疗开辟新路径。
