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为探究紧密连接破坏在炎症性肠病（IBD）中的作用，研究人员以 DSS 诱导的结肠炎小鼠为模型，开展没食子酸（GA）治疗研究。发现 GA 可改善症状、提升存活率，抑制炎症因子及 MLCK 表达，增强紧密连接蛋白。为 IBD 治疗提供新方向。
炎症性肠病（IBD）如同肠道内一场失控的 “战火”，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），患者肠道炎症反复发作，不仅承受腹痛、腹泻之苦，还面临肠黏膜屏障受损、免疫细胞异常浸润等难题。目前临床常用的 5 - 氨基水杨酸（5-ASA）和皮质类固醇治疗虽能缓解症状，却存在易引发感染、副作用显著等局限，且 IBD 因发病机制复杂难以根治，亟需安全有效的新型治疗方案。
在此背景下，来自玛希敦大学（Mahidol University）的研究团队聚焦于天然化合物没食子酸（Gallic Acid），探索其对 IBD 的治疗潜力。该研究发表于《Current Research in Pharmacology and Drug Discovery》，旨在明确没食子酸在实验性结肠炎小鼠体内的疗效及作用机制，为 IBD 治疗开辟新路径。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建 DSS（葡聚糖硫酸钠）诱导的 C57BL/6 小鼠结肠炎模型，通过灌胃给予不同浓度没食子酸（10、40、100 mg/kg）；每日记录疾病活动指数（DAI）、体重变化等临床指标，观察生存率；对结肠组织进行 H&E 和 PAS 染色，评估组织病理损伤及免疫细胞浸润情况；利用 qRT-PCR 检测炎症因子（TNF、IFN-γ、IL-1β 等）和紧密连接相关基因表达；通过 Western blotting 分析 MLCK、ZO-1、occludin 等蛋白水平；采用 Myeloperoxidase（MPO）活性测定评估中性粒细胞浸润；运用 SIRT-1 活性检测、细胞通透性实验及磷酸化蛋白分析探索信号通路机制。
体内抗结肠炎药效评估
研究发现，没食子酸可显著改善 DSS 诱导结肠炎小鼠的临床症状，包括减轻体重下降、降低疾病活动指数（DAI）、缓解结肠缩短，且 100 mg/kg 剂量组能显著提高小鼠生存率。这表明没食子酸对结肠炎的病程发展具有显著抑制作用。
组织病理与免疫细胞浸润分析
病理染色显示，没食子酸处理组小鼠结肠组织的免疫细胞浸润、黏膜水肿及隐窝结构破坏显著减轻，中性粒细胞活性（通过 MPO 活性测定）明显降低，同时 PAS 阳性杯状细胞数量恢复。这说明没食子酸能有效缓解结肠组织的炎症损伤，改善黏膜屏障功能。
炎症因子与 MLCK 表达调控
qRT-PCR 和 Western blotting 结果显示，没食子酸可显著下调结肠组织中 TNF、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8 等促炎细胞因子的基因表达，同时抑制 MLCK（肌球蛋白轻链激酶）的转录和蛋白表达。MLCK 作为紧密连接破坏的关键上游分子，其表达抑制表明没食子酸可能通过阻断炎症 - 紧密连接损伤通路发挥作用。
紧密连接蛋白与通透性影响
尽管多数紧密连接相关基因（如 Tjp1、Cldn3 等）转录水平未受显著影响，但 Western blotting 显示，没食子酸可恢复 ZO-1（紧密连接蛋白 - 1）和 occludin（闭合蛋白）的蛋白表达，对 claudin-1 和 claudin-4 无显著作用。通透性实验表明，没食子酸能特异性降低 4-kDa FITC - 葡聚糖的跨黏膜通透性，提示其主要通过修复紧密连接依赖性漏道通路改善肠屏障功能。
信号通路机制探索
进一步研究发现，没食子酸可激活结肠组织中的 AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）、SIRT-1（沉默信息调节因子 - 1）和 ERK（细胞外信号调节激酶）信号通路，表现为 AMPK 和 ERK 磷酸化水平升高、SIRT-1 酶活性增强。这与团队此前体外研究中没食子酸通过 CaMKK-β/AMPK/SIRT-1/ERK 通路促进紧密连接组装的结论一致，表明体内外机制具有连贯性。
结论与讨论
本研究证实，没食子酸通过抑制炎症反应、调控 MLCK 表达、激活 AMPK/SIRT-1/ERK 通路修复紧密连接，显著改善 DSS 诱导的小鼠结肠炎。其作用兼具多靶点特性，不仅能缓解急性炎症症状，还可修复肠黏膜屏障，为 IBD 治疗提供了 “抗炎 + 屏障修复” 的双重策略。尽管研究基于小鼠模型，且未涉及 claudin-2 相关孔道通路等方向，但其揭示的天然化合物没食子酸的治疗潜力，为开发安全、低成本的 IBD 新型疗法奠定了基础，有望推动天然药物在炎症性疾病领域的临床转化。
