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本综述聚焦肾脏疾病中外泌体与巨噬细胞的互作机制。巨噬细胞异常浸润是肾病重要病理特征，外泌体作为物质运输载体参与生理病理过程。文中探讨巨噬细胞源外泌体损伤机制及肾固有细胞源外泌体对巨噬细胞的诱导作用，为肾病治疗提供新方向。
摘要
巨噬细胞是免疫应答的关键细胞，其异常浸润肾脏是肾脏疾病的常见病理特征。外泌体作为转运重要蛋白质和遗传物质的载体，可来源于多种细胞类型，参与肾脏广泛的生理和病理过程。作为主要的炎症免疫细胞，巨噬细胞分泌的外泌体对肾脏疾病中肾固有细胞的影响，以及其他细胞来源的外泌体对巨噬细胞的交互作用，已引起学者们的广泛关注。本综述深入探讨了肾脏疾病中巨噬细胞来源外泌体的详细特征、其促进特定细胞损伤的机制及涉及的信号通路。此外，还从反向角度阐明了肾固有细胞来源外泌体携带的物质诱导巨噬细胞表型转化和炎症反应，最终导致肾固有细胞进一步损伤的循环机制。外泌体与巨噬细胞相互关联在各种肾脏疾病中的病理作用已受到越来越多的关注，理解这一机制有助于揭示肾脏疾病潜在的微观免疫调节过程，且与巨噬细胞相关外泌体的治疗靶点的确定为这些疾病的治疗提供了新策略。
引言
肾脏是人体重要器官，易受缺血、缺氧、毒素和代谢紊乱等多种因素影响而引发肾脏疾病。根据疾病持续时间，肾脏疾病可分为急性肾脏疾病和慢性肾脏疾病。急性肾脏疾病通常指急性肾损伤（AKI），其特征是肾功能迅速下降，常伴有少尿或无尿、代谢紊乱等症状。AKI 是常见临床病症，发病率高达 30% 且持续上升，死亡率可达 80%。此外，AKI 可引发急性肺损伤，导致呼吸衰竭，增加患者死亡率。慢性肾脏疾病（CKD）则以肾纤维化为特征，通常伴有肾小球滤过率（GFR）下降持续超过三个月。CKD 晚期，尤其是肾衰竭，易引发心血管和脑血管疾病、消化系统紊乱、肾骨病等多种并发症，显著增加患者死亡风险。据统计，全球有 6.975 亿 CKD 患者，占总人口的 9.1%。截至 2017 年，死亡率已增加 41.5%，预计到 2040 年 CKD 将成为全球第五大死亡原因。由于其高发病率和死亡率，肾脏疾病严重威胁个人健康，已引起学者们的广泛关注。
近年来，大多数关于肾脏疾病的研究都强调了炎症在其发病机制中的作用。炎症是急性和慢性肾脏疾病的关键特征。各种细胞参与肾脏炎症反应，其中巨噬细胞是主要效应细胞。巨噬细胞几乎存在于所有器官中，参与众多生理活动，帮助维持组织稳态，既可诱导也可抑制免疫反应。它们广泛分布于肾脏，在许多肾脏疾病的发展中可发挥双重作用。在 AKI 中，巨噬细胞促进炎症反应并有助于组织修复；而在 CKD 中，它们通过持续炎症和纤维化过程加剧疾病进展。
此外，在炎症反应期间，外泌体作为细胞间物质运输的载体，将相关货物如 mRNA、miRNA、细胞因子和生长因子传递至靶细胞，从而调节炎症反应。外泌体是由各种细胞类型释放的小细胞外囊泡，在细胞稳态和细胞间通讯中起关键作用，其作用取决于细胞来源。在生理条件下，它们帮助维持稳态、调节免疫反应并促进细胞间通讯；在病理条件下，外泌体可促进炎症、纤维化以及肿瘤对肾脏疾病的不利影响。另一方面，干细胞释放的外泌体可通过介导细胞凋亡、炎症和纤维化，同时增强血管生成和肾小管细胞增殖，减轻肾脏组织损伤并促进肾脏组织修复。由于来源巨噬细胞的表型不同，巨噬细胞来源的外泌体可表现出多种作用，在免疫调节、炎症、组织修复以及肿瘤生长和迁移中发挥重要作用。最近，一些研究人员发现外泌体参与肾脏疾病的发病机制，并可作为生物标志物或治疗靶点。
目前，大量研究已强调巨噬细胞和外泌体在肾脏疾病中的作用，但缺乏对巨噬细胞与外泌体之间相互串扰的详细讨论，而这对肾脏相关疾病的进展有显著影响。本综述全面审视了肾脏中巨噬细胞与外泌体相互作用的研究，深入探讨了这种相互作用影响肾脏疾病的机制，并探索了这些相互作用在治疗此类疾病中的潜力。
外泌体的特征
外泌体是内源性产生的脂质双层囊泡，含有脂质、蛋白质、mRNA 和 microRNA（miRNA）等生物活性分子，典型直径为 30 至 150 nm。当由内体形成的多囊泡体与细胞膜融合时，外泌体通过胞吐作用释放到细胞外空间，是细胞外囊泡的主要亚型之一，也称为小细胞外囊泡（sEVs）。外泌体存在于各种生物体液中。
巨噬细胞在肾脏疾病中的作用
在不同的微环境中，巨噬细胞可表现出不同的表型和功能特征。巨噬细胞可从 M0 亚型极化为 M1 和 M2 亚型。经典活化的 M1 巨噬细胞发挥促炎作用，释放高水平的促炎介质，可导致组织损伤；替代活化的巨噬细胞（AAM），即 M2 巨噬细胞，通常被认为是抗炎细胞，因为它们可通过释放抗炎细胞因子发挥抗炎作用。
非肾脏疾病中外泌体与巨噬细胞的串扰
众多研究表明，外泌体可通过调节巨噬细胞表型之间的转化参与疾病的发生、发展和修复。例如，外泌体可促进巨噬细胞向 M1 表型转化，来自退化髓核的外泌体可诱导 M1 巨噬细胞极化，加剧椎间盘退化；维生素 D 受体缺陷的角质形成细胞来源的外泌体（Exos-shVDR）可显著促进巨噬细胞向 M1 表型转化。
外泌体作为诊断标志物的潜力
外泌体可作为疾病预测、诊断和预后的生物标志物。由于外泌体易于从体液中获取，肾脏产生的尿液或血清中的外泌体可作为生物标志物来评估肾脏状况。一些学者发现，尿外泌体中 miR-29c 的表达反映了肾纤维化的严重程度；血清中外泌体 MYO15A 可诊断肾细胞癌，而外泌体 microRNA-1 可能作为治疗靶点。
结论
外泌体存在于各种肾脏细胞中，参与肾脏的各种生理和病理过程。作为人体最重要的免疫细胞之一，巨噬细胞与肾脏疾病的发病机制密切相关。越来越多的证据表明，外泌体和巨噬细胞在肾脏疾病的进展中起着关键作用。本综述详细介绍了外泌体与巨噬细胞相互作用对肾脏的影响。
