综述：协同效应还是幻象：当前组合药物效应评估的进展与实证方法

这篇综述系统梳理了固定剂量组合(FDC)药物在癌症和病毒感染等复杂疾病治疗中的研究进展，重点评述了协同效应评估的数学模型（如Loewe、Bliss、ZIP等），提出了基于剂量反应热图的新型经验性评估方法，并通过结直肠癌化疗药物组合案例验证了其可靠性。

　　

多靶点范式下的组合药物开发

随着传统"一把钥匙开一把锁"的单靶点策略在复杂疾病治疗中显现局限性，针对多靶点的固定剂量组合(FDC)药物研发日益受到重视。这类药物通过同时调控多个靶点和信号通路，有望突破单一药物的疗效瓶颈。然而，如何准确评估药物间的协同效应成为关键科学问题。

协同效应评估模型的演进

目前主流的协同效应评估模型均建立在Hill方程基础上：
y = y_min + (y_max - y_min)/[1 + (d/d₅₀)^h]

其中d为剂量，y为细胞反应，d₅₀为半数抑制浓度，h为Hill系数。基于此衍生出三大类模型：

1. Loewe相加模型
   假设药物作用机制相同，通过等效应线(isobole)判断协同。其核心公式为：
   d_A/d_R^A + d_B/d_R^B = 1

2. Bliss独立模型
   基于概率独立作用原理，认为协同是效应超出独立作用预期的部分：
   E^expected = E_A + E_B - E_AE_B

3. ZIP模型
   通过比较实测与预期剂量反应曲线的偏移来量化协同：
   δ = y^observed - y^ZIP

模型比较与局限性

通过NCI-ALMANAC数据集分析发现：

• Loewe与HSA相关性最高(R²=0.82)
• ZIP评分与其他方法一致性较差
• 现有模型对部分激动剂、反向激动剂的评估存在盲区

主要问题包括：

1. 参考模型选择缺乏共识
2. 等效应线方法实验负担重
3. Bliss模型存在概念误用风险
4. ZIP评分理论基础存疑

热图经验评估法创新

为解决上述问题，研究者提出基于4×4剂量反应热图的经验性评估方案：

评分规则：

• 协同：>50%组合剂量点抑制率≤50%
• 拮抗：单药有效但组合无效
• 优势：仅单