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卵巢癌治疗中 PARP 抑制剂（PARPi）毒性问题突出。研究人员开展 MAMOC 试验的昼夜节律子研究，对 42 例患者分析发现，rucaparib 治疗显著破坏核心时钟基因 BMAL1 和 PER2 表达，与恶心、疲劳等副作用严重程度及频率相关，提示调整治疗时间或可减轻毒性。
卵巢癌是女性致死率极高的恶性肿瘤之一，尽管 PARP 抑制剂（PARPi）的出现改善了患者预后，但治疗相关毒性严重影响生活质量与治疗依从性。目前，如何预测和减轻 PARPi 的副作用成为临床亟待解决的问题。昼夜节律作为体内调控生理过程的 24 小时生物钟，其核心时钟基因（如 BMAL1、PER2）与 DNA 修复通路存在交互作用，而 PARPi 通过抑制 PARP1 干扰 DNA 修复，这提示昼夜节律紊乱可能与 PARPi 毒性相关。为探索这一关联，德国研究人员开展了 MAMOC 试验的昼夜节律子研究，相关成果发表在《eBioMedicine》。
该研究纳入 42 例 FIGO IIIA-IV 期卵巢癌患者，按 2:1 随机分配至 rucaparib 组或安慰剂组。研究通过唾液样本检测核心时钟基因及时钟控制基因的表达和节律性，结合机器学习与数学模型分析基因表达模式与治疗副作用的关联。
研究关键技术方法
研究采用非侵入性唾液采样，利用 TimeTeller 试剂盒在治疗前、中、后多个时间点采集样本，通过 NanoString nCounter 技术检测 800 个基因（含核心时钟基因和癌症相关基因）的表达。运用多元谐波回归模型分析昼夜节律参数（振幅、相位、MESOR），通过 Spearman 相关性分析、K-means 聚类及普通最小二乘回归（OLS）评估基因表达与患者报告结局（PRO）的关联。此外，基于核心时钟基因表达数据拟合数学模型，预测个体化毒性曲线。
研究结果
昼夜节律紊乱与 PARPi 毒性的相关性
rucaparib 治疗显著破坏核心时钟基因 BMAL1 和 PER2 的表达节律。与安慰剂组相比，rucaparib 组 BMAL1 表达降低，PER2 表达在治疗结束后显著升高，且两者的相位（峰值时间）呈现双模态分布，而安慰剂组无此现象。时钟控制基因如 NFIL3、GSK3B、RORC 的表达在两组间呈现相反趋势，部分基因在治疗结束后恢复基线，提示 rucaparib 对基因表达的影响具有可逆性。
核心时钟基因与副作用的定量关联
在 rucaparib 组，PER2 振幅与疲劳频率（ρ=0.942）、记忆问题（ρ=0.883）呈强正相关，BMAL1 MESOR 与整体健康评分（Global health scale）呈显著负相关（ρ=-0.821）。数学模型预测显示，rucaparib 毒性随昼夜节律相位变化呈现个体化差异，特定时间点给药可降低毒性峰值，且模型预测的毒性参数与实际不良事件计数显著相关（平均毒性 ρ=0.465，p=0.02）。
基于昼夜节律的患者分层
K-means 聚类分析显示，基于 BMAL1 相位和 PER2 MESOR 可有效区分 rucaparib 组与安慰剂组患者。接受 rucaparib 治疗的患者中，具有特定昼夜节律表型（如 BMAL1 相位延迟、PER2 振幅升高）的亚组，其恶心、疲劳等副作用更为严重，提示昼夜节律特征可作为预测毒性的生物标志物。
研究结论与意义
该研究首次证实 PARPi 治疗卵巢癌时，核心时钟基因 BMAL1 和 PER2 的昼夜节律紊乱与治疗毒性密切相关，且这种紊乱具有剂量和时间依赖性。通过监测个体昼夜节律特征，结合数学模型预测毒性高峰，有望实现 “时间个性化” 治疗，即根据患者生物钟调整 rucaparib 给药时间，以最小化毒性、提高治疗耐受性。这一发现为卵巢癌治疗中整合昼夜节律生物学提供了临床证据，推动了 Chronotherapy 在 PARPi 应用中的转化研究，未来或可扩展至其他癌症类型及靶向药物的个体化治疗策略中。研究同时强调了非侵入性生物标志物（如唾液时钟基因检测）在实时监测治疗反应中的潜力，为优化癌症治疗方案开辟了新方向。
