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为探究氨氯地平（AM）对水生生物的立体选择性毒性，研究人员以斑马鱼胚胎为模型，评估（S）-AM 和（R）-AM 的急性及发育毒性。发现两者无急性毒性，但（S）-AM 致心功能障碍，两者均致眼发育异常和节间血管（ISV）畸形，代谢组显示多数代谢通路上调。为 AM 环境风险评估提供依据。
在全球范围内，高血压和心绞痛等心血管疾病影响着约 14 亿成年人，氨氯地平（AM）作为一种广泛使用的二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB），其外消旋混合物包含（S）-AM 和（R）-AM 两种对映体。尽管（S）-AM 是发挥降压作用的活性成分，而（R）-AM 因受体亲和力低常被视为杂质，但随着 AM 使用量的增加，其通过污水排放等途径进入水生环境，对生态系统的潜在风险逐渐显现。目前，关于 AM 对映体在水生生物中的立体选择性毒性研究尚不充分，尤其是其对胚胎发育、器官形成及代谢通路的影响机制仍不明确。因此，开展 AM 对映体对水生模式生物的毒性差异研究，对于评估其环境风险及指导临床合理用药具有重要意义。
韩国庆北大学的研究人员针对这一问题，以斑马鱼（Danio rerio）胚胎为研究对象，开展了（S）-AM 和（R）-AM 的立体选择性毒性研究，相关成果发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》。
研究主要采用了以下关键技术方法：利用斑马鱼胚胎急性毒性（FET）试验评估两者的急性毒性；通过显微计算机断层扫描（micro-CT）分析眼发育的形态学变化；借助转基因斑马鱼品系 [Tg (cmlc2:EGFP) 和 Tg (fli1a:EGFP)] 观察心脏和血管发育情况，测定心率和心室缩短分数；运用实时定量 PCR（RT-qPCR）检测心脏和血管发育相关基因表达；采用气相色谱 - 飞行时间质谱（GC-TOF-MS）进行代谢组学分析，探究代谢通路的变化。
3.1 发育毒性评估
在 0.25-20 mg/L 浓度范围内，（S）-AM 和（R）-AM 均未引起斑马鱼胚胎的急性致死效应，胚胎存活率和孵化率均为 100%，且无明显形态异常，表明两者在测试浓度下无显著急性毒性。
3.2 对眼发育的影响
micro-CT 扫描显示，（R）-AM 在 20 mg/L 时显著降低眼体积，而两者处理均导致晶状体与眼体积比值显著升高，提示视网膜体积减少可能是其机制之一，表明 AM 对映体可干扰斑马鱼眼的正常发育。
3.3 对心脏发育的影响
（S）-AM 在 10 mg/L 和 20 mg/L 时显著降低胚胎心率，且在 120 hpf 时影响更明显，而（R）-AM 仅在 10 mg/L 时引起心率下降。尽管两者均下调心脏发育相关基因（如 amhc、vmhc、nkx2.5）的表达，但（S）-AM 对心功能的影响更为显著，揭示其立体选择性心脏毒性。
3.4 对血管发育的影响
两者均导致节间血管（ISV）与背纵吻合血管（DLAV）连接异常，畸形率随浓度升高而增加，且（S）-AM 和（R）-AM 在 20 mg/L 时分别导致 40% 和 33.3% 的胚胎出现血管畸形，表明 AM 对映体可诱导斑马鱼胚胎血管发育缺陷。
3.5 炎症相关基因表达
（S）-AM 和（R）-AM 均下调促炎基因 tnf-α 和 il-1β 的表达，（S）-AM 在 20 mg/L 时显著降低 cyp1a 表达，提示两者可能通过抑制炎症反应和细胞色素 P450 酶活性发挥毒性作用。
3.6 代谢组学分析
代谢组学显示，除淀粉和蔗糖代谢外，两者均上调多数代谢通路，包括有机酸、脂肪酸和氨基酸代谢。其中，（R）-AM 降低葡萄糖水平，而饱和脂肪酸水平显著升高，表明 AM 对映体可干扰斑马鱼胚胎的能量代谢和脂质代谢。
研究表明，（S）-AM 和（R）-AM 在斑马鱼胚胎中表现出明显的立体选择性毒性。（S）-AM 主要导致心功能障碍，而（R）-AM 对眼发育的影响更为显著，两者均能诱导节间血管畸形并干扰代谢通路。尽管本研究使用的浓度高于环境相关浓度，但其结果为深入理解 AM 对映体的环境毒性机制提供了重要依据。未来需进一步开展环境相关浓度下的慢性毒性研究，以全面评估 AM 对水生生态系统的潜在风险，同时为临床 chiral switching 策略（如单独使用（S）-AM）的环境安全性提供参考。研究结果强调了在药物研发和环境风险评估中考虑对映体差异的重要性，有助于推动手性药物的合理使用和环境保护政策的制定。
