陆地硫化铁矿物对细胞内氧化还原稳态和铁代谢的差异性调控机制

研究人员针对长期暴露于含铁硫化物矿物导致的尘肺病和肺癌风险，系统研究了天然硫化铁矿物（pyrite和pyrrhotite）对人巨噬细胞和成纤维细胞的生物学效应。发现高Fe/S比的pyrrhotite诱导更多活性硫物种和谷胱甘肽（GSH），而低Fe/S比的pyrite则通过铁依赖性脂质过氧化引发铁死亡（ferroptosis）。该研究揭示了铁硫比例通过调控CD63(+)外泌体介导的铁输出机制影响细胞命运，为矿物暴露相关病理机制提供了新见解。

　　

在煤矿开采、金属冶炼等职业环境中，长期吸入含铁硫化物矿物颗粒是导致尘肺病和肺癌的重要风险因素。其中，黄铁矿（pyrite, FeS₂）和磁黄铁矿（pyrrhotite, Fe_1-xS）作为典型的天然硫化铁矿物，其生物效应机制尚未明确。铁和硫作为生命必需元素，在进化上高度保守——铁是Fenton反应催化羟基自由基生成的关键介质，而硫则是谷胱甘肽等抗氧化分子的核心组分。当两者代谢失衡时，可能引发铁依赖性程序性坏死（ferroptosis）或其它细胞死亡模式。日本冈山大学等机构的研究团队通过系统研究这两种矿物对人THP-1巨噬细胞和IMR 90SV成纤维细胞的影响，揭示了Fe/S比例差异如何通过调控氧化还原稳态决定细胞命运，相关成果发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》。

研究采用扫描电镜（SEM）和透射电镜（TEM）表征矿物形貌，通过ICP-MS检测细胞内铁含量，结合FerroOrange荧光探针标记催化Fe(II)，SSP4检测活性硫物种（RSS），并运用纳米颗粒追踪分析（NTA）和Western blot等技术解析外泌体介导的铁代谢机制。

3.1 元素组成与细胞铁同化
天然黄铁矿（Fe/S=0.48）和磁黄铁矿（Fe/S=2.01）经研磨至1-3μm后，TEM显示巨噬细胞可有效吞噬矿物颗粒。ICP-MS证实细胞内铁含量显著增加，其中黄铁矿组催化Fe(II)水平更高，而磁黄铁矿组则诱导更多硫烷硫（sulfane sulfur）和谷胱甘肽（GSH）。

3.2 铁死亡与非铁死亡性坏死
黄铁矿通过升高催化Fe(II)引发脂质过氧化，其细胞毒性可被铁死亡抑制剂Fer-1/Lip-1逆转；而磁黄铁矿虽诱发更高线粒体超氧化物和自噬标志物LC3-II表达，但死亡模式不依赖铁死亡通路。

3.3 硫代谢与抗氧化防御
磁黄铁矿显著提升FDX1/2转录水平（参与线粒体Fe-S簇合成）和GPX4蛋白表达，同时促进CD63(+)外泌体分泌。免疫荧光显示这些外泌体携带铁蛋白（ferritin），且磁黄铁矿组外泌体铁含量更高，表明高Fe/S比矿物优先激活铁外排机制。

该研究首次阐明天然硫化铁矿物的Fe/S比例差异通过双重调控机制影响细胞命运：低Fe/S比的黄铁矿倾向于通过Fenton反应诱发铁死亡，而高Fe/S比的磁黄铁矿则通过增强硫代谢和CD63(+)外泌体途径维持铁稳态。这一发现不仅为尘肺病的矿物毒性分级提供了分子依据，还揭示了进化保守的铁硫代谢网络在环境暴露应答中的核心作用。特别值得注意的是，CD63(+)外泌体作为铁输出的"分子邮轮"，可能成为干预矿物相关肺纤维化的新靶点。未来研究可进一步探索不同硫氧化态化合物与铁死亡通路的交叉调控，为职业性肺病防治提供精准策略。