综述：再生医学与牙科中促进血管生成和血管化的生物物理刺激

这篇综述系统探讨了机械（如剪切力/拉伸）、电（PI3K-Akt-eNOS通路）、超声（LIPUS）、磁（HIF-1α/VEGF）、光（NIR光调控NO）和热（Hsp90/Akt）六类生物物理刺激在组织工程移植物血管化中的作用，强调其非侵入性、靶向性优势，为克服临界尺寸缺损再生难题提供新策略。

　　

机械刺激

在生理环境中，血管系统持续承受被动（基质刚度）和动态（血流剪切力/心脏搏动拉伸）机械刺激。低刚度细胞外基质通过FAK-YAP1轴促进血管生成，而动态刺激通过整合素激活VEGF、PDGF-β等促血管因子分泌。内皮细胞中FZD8/β-catenin通路介导CTGF释放，Notch/CBF-1上调Tie1/Tie2受体，YAP/TAZ-Notch调控Delta-like配体4表达。有趣的是，机械刺激还能通过骨细胞（VEGF/TGF-β1）、间充质干细胞（FGFR1/VEGFR）和心肌细胞（TGF-β/VEGF）的旁分泌作用间接促进血管化。

电刺激

组织损伤产生的内源性电场与血管网络互作，外源性电刺激通过两种方式实施：直接电极刺激或压电材料植入。骨髓间充质干细胞（MSC）在电刺激下通过MAPK（ERK/p38）和Ca²⁺通道上调HIF-1α/VEGF分泌。内皮细胞中，PI3K-Akt-Rho-ROCK通路激活VEGFR信号，而Piezo1通道介导的Ca²⁺内流与eNOS协同促进血管新生。在心肌修复中，电刺激增强心肌细胞VEGF分泌；骨骼肌中则通过血管紧张素II和GDF11/ALK5通路发挥作用。

超声刺激

低强度脉冲超声（LIPUS）因其非侵入性和深层组织穿透性成为研究热点。HUVEC中PI3K-Akt-eNOS级联反应驱动迁移和管形成，YAP/TAZ-Hippo通路参与调控。外周血单核细胞在超声作用下释放bFGF/VEGF，而MC3T3-E1细胞外泌体可增强内皮增殖。动物模型中，LIPUS通过抑制ROCK1/p-MLC2改善脑卒中后血管新生，在心肌缺血模型中则通过HIF-1α/VEGF改善心功能。

磁刺激

静态磁场（SMF）和脉冲电磁场（PEMF）通过不同机制促血管化。HUVEC中PEMF上调VEGFR-2（Flk-1）表达，而FGF2释放显著高于其他促血管因子。心肌缺血模型中，HIF-1α/VEGF/Akt/eNOS通路被激活；皮肤伤口愈合则依赖HIF-1α/eNOS信号轴。值得注意的是，SMF处理的脂肪基质细胞分泌含BMP-2/VEGF的微囊泡，展现独特治疗潜力。

光刺激

近红外光（NIR，780-2526 nm）通过光生物调节（PBM）作用线体细胞色素，增加ATP/ROS生成并调控NO/Ca²⁺浓度。内皮细胞在红光照射下VEGF产量提升2倍，而牙髓细胞通过STAT3通路增强旁分泌效应。在肢体缺血模型中，NIR光同时上调VEGF和HIF-1α表达，而皮肤创伤修复涉及MMP-9介导的基质重塑。

热刺激

温和热应激（41°C 1h）通过VEGF/血管生成素信号增强内皮-成骨细胞共培养体系的血管化。小鼠肢体缺血模型中，Hsp90/Akt/eNOS通路调控热疗效果。特别的是，持续亚高温通过动态调节iNOS/Arg1平衡促进巨噬细胞M1-M2极化转换，从而优化骨再生微环境。

结论

各类生物物理刺激虽机制各异，但均展现出优于生长因子药物的靶向性优势。未来需开展更多临床对照研究，特别关注老年患者和不同组织类型的响应差异，以推动其临床转化应用。