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问题 2
为评估 FAZ053 单药及联合 spartalizumab 治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性和初步疗效，开展 Ⅰ 期研究。154 例患者中，单药组 TRAE 发生率 52.7%，联合组 57.4%，单药对 ASPS 和脊索瘤有疗效，联合未显协同效应，为 “免疫冷” 肉瘤治疗提供依据。
问题 5
研究背景
在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1 通路是调控 T 细胞功能的关键免疫检查点。PD-L1（B7-H1）在肿瘤细胞表面高表达时，可通过与 T 细胞表面的 PD-1 结合，抑制 T 细胞的细胞因子分泌和杀伤功能，从而帮助肿瘤逃避免疫监视。目前，针对该通路的单克隆抗体（如抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗体）已在多种肿瘤治疗中展现出显著疗效，但对于一些 “免疫冷” 肿瘤（如罕见肉瘤）的疗效仍需探索。此外，理论上同时抑制 PD-1 和 PD-L1 可能产生协同抗肿瘤效应，但临床前研究与临床实践的转化仍存在不确定性。
肺泡软部肉瘤（ASPS）和脊索瘤是两类罕见且恶性程度较高的肉瘤，传统治疗手段有限，预后较差。这类肿瘤通常具有肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）少、PD-L1 表达低、突变负荷低等 “免疫冷” 特征，被认为对免疫检查点抑制剂（ICI）响应不佳。然而，近年来越来越多的证据提示，部分 “免疫冷” 肿瘤可能通过免疫治疗诱导微环境改变而产生应答。因此，探索新型抗 PD-L1 抗体 FAZ053 单药及联合抗 PD-1 抗体 spartalizumab 在这类肿瘤中的安全性和有效性，具有重要的临床意义。
为解决上述问题，一项由多中心开展的 Ⅰ 期临床研究（NCT02936102）评估了 FAZ053 单药及联合 spartalizumab 在晚期恶性肿瘤患者中的表现。该研究结果发表于《ESMO Open》，为罕见肉瘤的免疫治疗提供了新数据。
关键技术方法
- 临床研究设计：采用多中心、开放标签、剂量递增联合剂量扩展的 Ⅰ 期研究设计，纳入晚期实体瘤患者，评估不同剂量 FAZ053 单药（80-1600 mg Q3W/Q6W）及联合 spartalizumab（300 mg Q3W）的安全性和疗效。
- 疗效评估：基于 RECIST v1.1 和免疫相关反应标准，通过 CT/MRI 评估肿瘤缓解情况，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
- 生物标志物分析：通过 RNA 测序、免疫组织化学（IHC）检测肿瘤微环境中免疫基因表达（如 CXCL9、CXCL10、PD-1）、PD-L1 表达（肿瘤比例评分 TPS）及 CD8 + 细胞浸润情况。
- 药代动力学（PK）分析：采用液相色谱 - 质谱法测定 FAZ053 的血药浓度，评估半衰期、峰浓度（Cmax）等参数。
研究结果
1. 患者基线特征
共纳入 154 例患者，中位年龄 58 岁，56.5% 接受过≥3 线抗肿瘤治疗，7.7% 接受过 ICI 治疗。肿瘤类型包括 ASPS（4.5%）、脊索瘤（12.3%）、三阴性乳腺癌（TNBC，14.9%）等。
2. 安全性和耐受性
- 单药组：49 例（52.7%）出现治疗相关不良事件（TRAE），6 例（6.5%）为≥3 级，主要包括疲劳（15.1%）、瘙痒（10.8%）、皮疹（8.6%）。
- 联合组：35 例（57.4%）出现 TRAE，3 例（4.9%）为≥3 级，主要包括疲劳（23.0%）、腹泻（13.1%）、恶心（11.5%）。
- 两例剂量限制性毒性（DLT）：单药组 1600 mg Q6W 患者出现 4 级肌酐升高，联合组 20 mg Q3W+spartalizumab 患者出现 3 级肝功能异常。
3. 抗肿瘤活性
- 剂量递增阶段：单药组 ORR 为 5.1%，联合组为 4.9%。ASPS 患者单药 ORR 达 50%，脊索瘤为 20%。
- 剂量扩展阶段：
- ASPS（n=4）：ORR 50%，DCR 100%；
- 脊索瘤（n=10）：ORR 30%（含 1 例完全缓解），DCR 70%；
- TNBC（n=20）：ORR 10%，DCR 30%。
- 推荐扩展剂量（RDE）为 FAZ053 1200 mg Q3W，其药代动力学呈剂量依赖性，半衰期约 20.6 天。
4. 生物标志物分析
- 基线时多数肿瘤表现为 “免疫冷” 特征（TPS<50%，CD8 + 浸润 < 2%），治疗后肿瘤微环境中 CD8 + 细胞浸润增加，PD-L1 基质染色增强，免疫基因（CXCL9、CXCL10、PD-1）表达上调。
- 基线 PD-L1 高表达（TPS>25%）患者对 FAZ053 单药响应更好。
研究结论与讨论
本研究表明，FAZ053 单药在晚期 ASPS、脊索瘤等 “免疫冷” 肉瘤中表现出良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性，部分患者实现长期疾病控制，提示这类罕见肿瘤可能对抗 PD-L1 治疗敏感。机制上，FAZ053 可能通过诱导肿瘤微环境免疫激活，使 “免疫冷” 肿瘤转化为 “免疫热” 表型。
值得注意的是，FAZ053 与 spartalizumab 的联合治疗未显示协同效应，可能与抗体产生（联合组抗 FAZ053 抗体发生率 46.2% vs 单药组 20.3%）或双重抑制导致的免疫调控失衡有关，因此不推荐进一步开发该联合方案。
该研究为罕见肉瘤的免疫治疗提供了重要临床证据，尤其是 FAZ053 在 ASPS 和脊索瘤中的活性，为这类缺乏有效治疗手段的患者带来了新希望。未来需进一步探索生物标志物（如 PD-L1 表达、免疫基因特征）以优化患者筛选，并开展更大样本量的 Ⅱ/Ⅲ 期研究验证疗效。同时，针对 “免疫冷” 肿瘤的联合治疗策略（如与放疗、小分子抑制剂联用）值得深入探索。
