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本综述基于 31 项随机对照试验（RCTs）的汇总数据，通过双变量随机效应荟萃分析（BRMA）评估 rPFS 作为 mHSPC 患者 OS 替代指标的有效性。结果显示 rPFS 与 OS 相关性达 0.95，预测效度良好，支持 rPFS 可可靠预测 OS，为加速药物审批和治疗决策提供依据。
背景
前列腺癌是全球发病率第四、死亡率第八的癌症，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）作为其中一种类型，病情凶险，通常为新发或复发，新发患者预后较差。雄激素剥夺治疗（ADT）曾是 mHSPC 的标准治疗，但近年来多项 III 期研究表明，ADT 联合多西他赛或雄激素受体通路抑制剂（ARPI）可改善患者预后，且 ADT 联合多西他赛和 ARPI 的双重或三重疗法已纳入主要指南。
总生存期（OS）是实体瘤试验中评估疗效的金标准，但由于 mHSPC 有效延长生命的治疗方法不断涌现，测量 OS 需更长随访时间，导致药物审批延迟、患者用药受限、试验成本增加以及监管机构与制造商之间的报销和定价谈判时间延长。因此，放射性无进展生存期（rPFS）、完全缓解（CR）、客观缓解率（ORR）和前列腺特异性抗原（PSA）缓解等中间终点作为次要试验终点，因其能更快达到统计成熟且所需样本量较小，可指导临床治疗决策，在监管和卫生技术评估（HTA）中也具有重要地位。例如，2006-2022 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的非血液系统实体癌药物中，71.3% 基于替代终点；2009-2017 年欧洲药品管理局（EMA）在肿瘤领域的 125 项上市许可决定中，65.6% 的支持试验未将 OS 作为主要终点；英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）的 47 项技术评估中，38% 使用了替代终点。
Prentice（1989）提出评估替代终点的三个标准：个体患者关联、试验水平关联和生物学合理性。个体患者关联评估替代指标与 OS 的预后关系，无需对比数据；试验水平关联研究汇总治疗效果之间的关联，需研究治疗对比；生物学合理性评估替代终点与真实终点之间是否存在因果机制。近期 HTA 机构工作组关于替代指标的白皮书强调，大多数 HTA 机构的替代指标指南在讨论关联强度时，通常参考这三个不同层次的证据。NICE 还开发并推荐了双变量随机效应荟萃分析（BRMA）框架来探讨试验水平的关联。
此前 Halabi 等人（2024）利用个体患者数据（IPD）评估 rPFS 作为 mHSPC 中 OS 的替代指标，发现 rPFS 与 OS 在个体患者水平和治疗效果水平均有强相关性，认为 rPFS 是有前景的替代指标，但该分析仅关注以 ADT 为基础治疗的研究，且大部分研究在 2010 年前结束，因此有学者质疑此时接受 rPFS 作为 OS 替代指标是否为时过早。Gharzai 等人（2023）利用更广泛的证据基础探索晚期前列腺癌中 OS 的替代终点，包括 mHSPC 中 rPFS 的亚组分析，但未达到预先设定的替代指标阈值，且因 rPFS 和 mHSPC 并非其主要研究目标，未报告该亚组的预测方程等关键参数。因此，需要更全面的验证，纳入包括 ADT 和 ARPI 的最新研究在内的更广泛证据基础，以评估 rPFS 作为 mHSPC 中 OS 替代指标的有效性。
本研究的目的是根据 NICE TSD DSU 20 指南，通过 BRMA 利用 RCT 的汇总数据，评估 rPFS 作为 mHSPC 患者 OS 替代终点的有效性，次要目标是评估相关性在参数不确定性、数据缺失和分析所做关键结构假设方面的稳健性。
方法
系统文献综述（SLR）遵循 Cochrane 指南和 PRISMA 指南，通过检索 MEDLINE?、Embase?、CENTRAL 和 Cochrane 系统评价数据库（CDSR），从数据库建立至 2023 年 12 月 12 日，使用预定义的检索策略，识别评估 mHSPC 已批准和即将上市治疗的疗效、安全性和耐受性的随机对照试验（RCTs），同时检索灰色文献并手工检索关键文献。
研究纳入报告 rPFS 风险比（HRrPFS）和 / 或 OS 风险比（HROS）的 mHSPC RCTs，采用双变量随机效应荟萃分析（BRMA）评估 HRrPFS与 HROS的相关性，通过留一法交叉验证（LOOCV）评估预测效度，利用近期 mHSPC 试验样本量估计替代阈值效应（STE），即预测 OS 获益的最小 rPFS 获益。敏感性分析排除以下试验：（1）仅报告一个终点；（2）违反比例风险假设；（3）允许交叉；（4）研究内相关性不同。
结果
共识别出 43 项试验，其中 39 项来自 SLR，4 项为手工检索（CALGB 90202、MRC PR05、SWOG S9346 和 ZAPCA）。31 项试验报告了 rPFS 和 / 或 OS 的 HR，因此纳入替代指标分析。STAMPEDE 试验的数据取自 Halabi 等人（2024），该研究将 STAMPEDE 分为五个虚拟试验，在治疗比较中拆分对照组。因此，主要分析共包括来自 31 项试验的 35 项治疗比较。
估计的 rPFS-OS 相关性为 0.95（95% CrI：0.75，1.00），LOOCV 证实 HROS均在 95% 预测区间内。根据预测的试验样本量，估计的 STE 范围为 0.55 至 0.71。敏感性分析显示，与主要分析相比，相关性虽强但略低（0.87、0.89、0.91），交叉验证中报告的 HROS均被完全覆盖。研究内相关性增加略微降低了研究间相关性。
讨论
BRMA 评估了 mHSPC 中 rPFS 作为 OS 的替代指标，主要分析中研究间相关性的点估计根据 BSES3 显示为 “良好” 相关性。LOOCV 的预测准确性为 100%，符合 NICE 关于替代指标有效性 95% 的阈值。STE 表明，在大型试验中，可从 rPFS 获益预测显著的 OS 获益。敏感性分析限于报告 rPFS 和 OS 的研究、符合 PH 假设的 HR 以及不允许交叉的研究，结果显示相关性较强，支持了主要分析的稳健性。
本研究的优势包括纳入了更广泛的证据基础，涵盖 ADT 和 ARPI 的最新研究，克服了 Halabi 等人研究的局限性。然而，研究也存在一定局限性，例如依赖汇总数据而非个体患者数据，可能无法完全捕捉个体水平的异质性；尽管进行了敏感性分析，但仍可能存在未被考虑的混杂因素。
结论
本研究推导的替代指标方程允许根据 mHSPC 中报告的 rPFS 获益估计 OS 获益，符合 NICE 95% 的替代指标有效性阈值。结合 Halabi 等人对 rPFS 与 OS 个体水平关联的验证，这些发现支持将 rPFS 作为 OS 的可靠替代指标，有助于在未来 mHSPC 试验中更早预测 OS 获益。临床上，这可通过加速药物审批和促进更及时的治疗决策，使患者更早获得有效治疗，同时降低试验成本和缩短监管谈判时间。
作者贡献
E.G.、N.P.、P.S.、M.K. 参与研究的概念化和设计。D.P. 和 M.P. 负责方法开发和数据采集，P.S. 进行统计分析。所有作者均参与数据解读，并负责文章的撰写、审阅和 / 或修订，均阅读并批准了最终文章。
资金
本研究由拜耳制药资助。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益 / 个人关系：NS 从拜耳、杨森科学事务、Dendreon、Tolmar、Ferring、Medivation/Astellas、安进、辉瑞、阿斯利康、基因泰克、Myovant Sciences 获得过酬金。AM 从 Astellas、阿斯利康、AAA、拜耳、Exelixis、Lantheus、诺华、辉瑞、Myovant、Myriad、默克、赛诺菲、Telix 获得过酬金。MB 从 Astellas 获得过酬金。
致谢
感谢 Evidinno Outcomes Research Inc. 的 Nishu Gaind 在从出版物中数字化 KM 曲线方面提供的支持。作者感谢 Evidinno Outcomes Research Inc.（加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华）为准备本手稿提供的医学写作支持，该支持由拜耳制药资助。
伦理批准和参与同意
不适用。
出版同意
不适用。
