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为解决肾癌治疗中耐药及现有疗法局限问题，研究人员开展靶向 BRD4 ET 结构域的 D - 氨基酸肽抑制剂研究。通过虚拟筛选发现 BEP-2，其与 BRD4 结合亲和力高（Kd=0.45±0.03 nM），体外 / 体内抑制肾癌细胞生长且血清稳定性好，为肾癌治疗提供新方向。
论文解读
肾癌是威胁人类健康的高侵袭性肿瘤，目前治疗手段如手术、靶向治疗和免疫治疗均存在局限，且耐药问题日益突出。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽在中晚期肾癌治疗中取得突破，但部分患者存在原发性或获得性耐药，机制涉及 T 细胞激活信号缺失、抗原处理呈递障碍等。因此，寻找新型治疗靶点和更有效的治疗方式成为肾癌研究的关键方向。
BRD4 作为重要的表观遗传调控因子，在多种癌症组织中过表达，其 ET 结构域通过蛋白 - 蛋白相互作用（PPIs）招募效应蛋白（如 JMJD6、NSD3），调控癌基因 MYC 等的表达，促进肿瘤生长。然而，靶向 BRD4 ET 结构域的高效抑制剂开发面临挑战：PPIs 界面大而平，小分子难以有效结合，现有肽类抑制剂亲和力较弱，且天然氨基酸肽易被酶降解、生物利用度低。D - 氨基酸因空间结构与水解酶不匹配，具有更好的生物稳定性，但其靶向 BRD4 ET 结构域的研究尚未见报道。
为解决上述问题，研究人员开展了靶向 BRD4 ET 结构域的 D - 氨基酸肽抑制剂研究。通过虚拟筛选从肽数据库中筛选出 6 种含 D - 氨基酸的肽，其中 BEP-2 表现出优异的结合亲和力和肿瘤抑制活性。该研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》。
主要技术方法
研究采用虚拟筛选技术，基于 BRD4 ET 结构域的晶体结构（PDB ID: 2N3K）构建药效团模型，从肽数据库中筛选潜在抑制剂。通过分子动力学（MD）模拟验证 BEP-2 与 BRD4 ET 结构域的结合稳定性。体外实验利用人肾癌细胞系（786-O、ACHN）检测细胞增殖抑制活性，体内实验通过裸鼠异种移植瘤模型评估 BEP-2 的抗肿瘤效果。此外，通过血清稳定性实验验证肽的生物稳定性。
研究结果
BEP-2 的结合特性
通过虚拟筛选和 MD 模拟，发现 BEP-2 与 BRD4 ET 结构域结合亲和力极高（Kd=0.45±0.03 nM），其结合模式通过氢键与关键氨基酸残基（如 Ile654、Asp650）相互作用，稳定性显著优于现有肽类抑制剂。
体外抗肿瘤活性
BEP-2 对 786-O 和 ACHN 肾癌细胞显示出良好的抑制活性，显著降低细胞活力和增殖能力，且对正常细胞毒性较低。机制研究表明，BEP-2 可阻断 BRD4 与 NSD3 的相互作用，抑制 MYC 癌基因的转录激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
体内抗肿瘤效果
裸鼠异种移植瘤实验显示，BEP-2 显著抑制 786-O 细胞衍生肿瘤的生长，且未引起明显体重下降或器官毒性，表明其在体内具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。
生物稳定性
血清稳定性实验表明，BEP-2 在人血清中孵育 24 小时后仍保持高完整性，降解率显著低于天然氨基酸肽，证实其优异的生物稳定性。
结论与意义
本研究首次开发了靶向 BRD4 ET 结构域的 D - 氨基酸肽抑制剂 BEP-2，其通过高亲和力结合 BRD4 ET 结构域，阻断 BRD4/NSD3 相互作用，抑制 MYC 通路，从而有效抑制肾癌细胞生长。BEP-2 兼具高效性、选择性和生物稳定性，为肾癌治疗提供了新的候选药物，也为靶向 PPIs 的肽类药物开发提供了新思路。未来研究可进一步优化其药代动力学特性，推动临床转化，有望为耐药性肾癌患者带来新的治疗选择。
