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抗生素过度使用致细菌耐药性流行威胁患者安全，需新疗法。研究人员设计 D - 丙氨酸功能化铱 (III) 配合物的光动力抗菌策略，其兼具代谢标记与双光子光动力清除能力，可抑制生物膜、清除巨噬细胞内感染，体内外表现优于传统抗生素。
论文解读
在对抗细菌的漫长战役中，人类正面临前所未有的困境：抗生素的过度使用如同揠苗助长，催生出越来越多 “刀枪不入” 的耐药菌。这些微生物不仅在医院病房里肆虐，还在社区环境中潜伏，让传统抗生素逐渐沦为 “钝器”。更棘手的是，胞内病原菌如同躲在堡垒里的敌军，藏在巨噬细胞等免疫细胞内韬光养晦，利用细胞构筑的保护屏障逃避监测，甚至将其作为 “兵营” 不断繁殖，导致慢性感染反复发作。而传统光动力疗法（PDT）虽能通过活性氧（ROS）杀敌，却受限于 ROS 极短的寿命（仅约 10 nm 扩散距离）和感染部位复杂的生理环境，在深入细胞内部清除病菌时常常力不从心。
为突破这一困局，中国科研团队开展了一项极具创新性的研究，相关成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》。研究团队瞄准细菌细胞壁特有的 D - 丙氨酸成分，将其与铱 (III) 配合物结合，打造出集 “侦察” 与 “攻击” 于一体的双光子光抗生素。这种新型分子就像配备了精准导航的智能导弹，既能通过 D - 丙氨酸的代谢标记功能精准定位细菌，又能借助双光子光动力效应在近红外光激发下释放 ROS 精准歼敌，实现了对巨噬细胞内病原菌的 “可视化清除”。
主要技术方法
研究采用了以下关键技术：一是利用 D - 丙氨酸的细菌特异性代谢标记特性，通过化学修饰将其与铱 (III) 配合物偶联；二是运用双光子荧光成像技术，实现对细胞内细菌的动态追踪；三是借助电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）和激光共聚焦显微镜，验证配合物的细胞摄取效率；四是通过体外抗菌实验、生物膜形成抑制实验及小鼠皮肤感染模型，评估光抗生素的体内外疗效。
研究结果
设计与合成
研究人员通过将 D - 丙氨酸嫁接到铱 (III) 配合物骨架上，成功构建了一系列环金属化铱 (III) 配合物（合成路线见 Scheme S1）。dpip-COOH 配体通过苯胺、乙酸铵等原料合成，最终获得的配合物具备适宜的亲脂性与水溶性，既利于穿透细菌细胞膜，又能避免聚集诱导猝灭（ACQ）效应。
体外性能验证
实验显示，该系列配合物的双光子吸收截面在 25-100 GM 之间，单线态氧产率为 0.41-0.47，证实其作为双光子光敏剂的有效性。利用 ICP-MS 和共聚焦成像发现，金黄色葡萄球菌（S.）可快速摄取这些配合物，且在近红外光照射下能高效产生活性氧，显著抑制细菌生长。
细胞内感染清除
在巨噬细胞感染模型中，配合物通过 D - 丙氨酸代谢标记实现了对胞内李斯特菌（Listeria monocytogenes）的特异性成像，双光子光动力治疗可有效清除巨噬细胞内的细菌，且对正常细胞毒性较低。相比传统抗生素，其在抑制生物膜形成方面表现出更强的能力，从根源上瓦解细菌的防御工事。
体内疗效评估
在小鼠皮肤感染模型中，双光子光动力治疗显著降低了感染部位的细菌负荷，促进了感染伤口的愈合。与传统抗生素单药治疗相比，该光抗生素展现出更优的抗菌性能，且未观察到明显的全身毒性，为临床应用提供了安全性保障。
研究结论与意义
这项研究成功开发了兼具细菌特异性成像与高效清除功能的双光子光抗生素，为解决耐药菌感染尤其是胞内感染难题提供了全新思路。其核心突破在于将代谢标记与光动力治疗巧妙结合，利用 D - 丙氨酸的 “分子导航” 特性实现了对细菌的精准定位，同时借助铱 (III) 配合物的光物理特性实现了深层组织的高效治疗。这种 “可视化 + 精准打击” 的双重机制，不仅为抗菌药物研发开辟了新方向，也为光动力疗法在感染性疾病领域的应用拓展了空间。未来，该策略有望进一步优化并转化为临床工具，为对抗日益严峻的抗生素耐药性危机提供强有力的武器。
