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特发性肺纤维化（IPF）致死率高、治疗手段有限。研究人员针对多激酶驱动病理过程，以 EMT 表型筛选优化邻氨基吡啶炔基化合物。发现化合物 22 具强效抗纤维化作用，优于尼达尼布，为 IPF 治疗提供新策略。
肺脏，作为人体与外界气体交换的核心器官，却正面临着一种隐秘而致命的威胁 —— 特发性肺纤维化（IPF）。这种疾病如同无形的 “肺脏终结者”，让原本柔软有弹性的肺组织逐渐变成坚硬的 “纤维瘢痕”，患者会慢慢感到呼吸困难，直至呼吸衰竭。据统计，IPF 患者确诊后的中位生存期仅 3-5 年，目前临床仅有吡非尼酮和尼达尼布（NTD）两款 FDA 批准的小分子药物，但它们的临床获益有限，还常伴随严重副作用，开发更安全有效的抗 IPF 药物迫在眉睫。
在这样的背景下，中国的研究人员开展了一项具有重要意义的研究。他们聚焦于 IPF 复杂的发病机制，发现多种激酶异常激活在疾病进展中扮演关键角色，如巨噬集落刺激因子 - 1 受体（CSF-1R）驱动促纤维化的 M2 型巨噬细胞极化，血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α）、Src 家族激酶（SFKs）等促进成纤维细胞活化和细胞外基质沉积。研究团队以 CSF-1R 相对选择性抑制剂化合物 1 为基础，通过结构 - 活性关系（SAR）优化，结合肝肾功能毒性评估，筛选出新型多激酶抑制剂化合物 22，并对其抗 IPF 作用及机制展开深入研究。该研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》，为 IPF 治疗带来了新希望。
研究主要采用了以下关键技术方法：
- 表型筛选：利用转化生长因子 -β1（TGF-β1）诱导的上皮 - 间质转化（EMT）细胞模型（一种经典的 IPF 体外筛选系统），从激酶抑制剂库中筛选具有抗纤维化活性的化合物。
- 激酶谱分析：测定化合物对 CSF-1R、PDGFR-α、Src 家族激酶等 IPF 相关激酶的抑制活性，明确其作用靶点。
- 体外功能实验：在人胎儿肺成纤维细胞系（HFL1）、原代人肺成纤维细胞（HLFs）中检测化合物对成纤维细胞 - 肌成纤维细胞转化（FMT）的抑制作用，以及对 M2 型巨噬细胞极化的影响。
- 体内动物模型：采用博来霉素（BLM）诱导的肺纤维化小鼠模型，评估化合物的抗纤维化疗效、药代动力学（PK）特性及毒性。
研究结果
化合物优化与体外活性
以化合物 1 为起始点进行 SAR 优化，通过在末端苯环引入邻位氯取代基等结构修饰，获得化合物 22。在 TGF-β1 诱导的 EMT 模型中，化合物 22 表现出显著的抗纤维化活性，且对人肾细胞（HEK293）和肝细胞（L02）的细胞毒性极低，对人 ether-a-go-go 相关基因（hERG）抑制作用微弱。此外，它能有效抑制 HFL1 和 HLFs 中的 FMT 过程，以及脂多糖（LPS）/ 白细胞介素 - 4（IL-4）诱导的 M2 型巨噬细胞极化，减少 M2 相关细胞因子如白细胞介素 - 10（IL-10）、转化生长因子 -β（TGF-β）的分泌。
体内抗纤维化疗效与安全性
在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，口服给予化合物 22（60 mg/kg）显示出优于尼达尼布的抗纤维化效果。它能显著减轻肺组织纤维化程度，降低支气管肺泡灌洗液中炎症细胞计数，减少肺组织中 M2 型巨噬细胞相关趋化因子 / 细胞因子（如 CC 趋化因子配体 2（CCL2）、单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP-1））水平，同时改善肺功能指标（如肺顺应性、气道阻力）。药代动力学研究表明，化合物 22 具有中等口服生物利用度。14 天重复给药毒性实验显示，在 60 mg/kg 剂量下，未观察到明显的肝毒性和肾毒性，表明其体内安全性良好。
作用机制探索
初步激酶谱分析显示，化合物 22 可选择性抑制 CSF-1R、PDGFR-α 和 Src 家族激酶，而对血管内皮生长因子受体（VEGFRs）、成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）和 Abl 激酶抑制作用较弱，这可能是其在有效抗纤维化的同时，能减少多激酶抑制剂常见脱靶毒性的原因。相较于化合物 1，化合物 22 对 SFKs 的更强抑制作用，可能通过抑制 SFKs 介导的肌成纤维细胞活化和细胞外基质沉积，从而增强其抗纤维化疗效。
研究结论与意义
本研究通过表型筛选和结构优化，成功开发出新型多激酶抑制剂化合物 22，其通过靶向 CSF-1R、PDGFR-α 和 Src 家族激酶，在体外和体内均展现出强效抗纤维化活性，且毒性较低。研究结果证实了多激酶靶向策略在 IPF 治疗中的优势，为开发更安全有效的抗 IPF 药物提供了新的候选化合物和理论依据。未来进一步的机制研究和临床前评价有望推动该类化合物向临床转化，为 IPF 患者带来新的治疗选择。
