从激动剂到降解剂的功能逆转：基于mTOR靶向蛋白降解技术的抗肿瘤策略创新

为解决传统mTOR抑制剂临床应用的局限性，研究人员创新性地将mTOR激动剂MHY-1485与CRBN配体泊马度胺结合，开发出新型PROTAC降解剂PD-M6。该分子可有效降解mTOR（DC50 = 4.8 μM），逆转激动剂促增殖效应（IC50 = 11.3 μM），并通过下调LAMTOR1等关键蛋白抑制肿瘤生长。该研究首次实现激动剂向降解剂的转化，为靶向蛋白降解技术开辟新方向。

　　

在抗癌药物研发领域，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）一直是科学家们关注的焦点。作为细胞生长代谢的"总指挥"，mTOR通过整合营养、能量和生长因子信号，调控着蛋白质合成、自噬等重要生理过程。然而，这个精密的调控系统一旦失控，就会成为肿瘤生长的"帮凶"。目前临床使用的mTOR抑制剂如雷帕霉素及其类似物（rapalogs）存在明显局限——它们只能部分抑制mTOR复合物1（mTORC1），对mTOR复合物2（mTORC2）几乎无效。更棘手的是，这类药物分子量大、结构复杂，给化学修饰带来巨大挑战。

近年来，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术为这一困境带来曙光。与传统抑制剂"堵锁眼"的作用方式不同，PROTAC就像一把"分子剪刀"，能引导细胞自身的降解机器——泛素-蛋白酶体系统（UPS）特异性清除致病蛋白。这种革命性策略已在EGFR、ALK等靶点取得突破，但在mTOR领域却鲜有报道。更令人惊讶的是，现有PROTAC设计都基于抑制剂，从未有人尝试用激动剂作为"弹头"。

这项发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究打破了这一思维定式。研究人员大胆假设：能否将mTOR激动剂MHY-1485改造成降解剂？这个看似违背直觉的想法背后有着精妙的生物学逻辑——虽然MHY-1485能激活mTOR，但只要它能牢牢结合靶蛋白，就具备作为PROTAC组件的潜力。通过将MHY-1485与E3泛素连接酶CRBN的配体泊马度胺（pomalidomide）偶联，团队构建了一系列双功能分子，其中PD-M6表现最为亮眼。

研究采用多组学联用策略：通过高通量筛选确定最佳连接位点；利用蛋白质组学分析降解特异性；结合细胞增殖实验（MTT法）和免疫印迹（Western blot）验证功能转化。特别值得注意的是，实验选用HeLa细胞模型，系统评估了化合物对mTOR信号通路的影响。

Synthesis and design of mTOR PROTACs
研究人员突破性地选择mTOR激动剂MHY-1485作为靶向配体，其能同时结合ATP结合域和FRB结构域。通过系统优化连接链长度和化学键类型，最终获得PD-M6等系列化合物。结构-活性关系分析揭示，连接位点的空间取向对降解效率具有决定性影响。

Conclusions
PD-M6成功将mTOR激动剂转化为高效降解剂，其DC₅₀达到4.8 μM。功能实验显示，该分子不仅能完全逆转MHY-1485的促增殖作用（IC₅₀ = 11.3 μM），还可诱导自噬，效果与雷帕霉素相当。蛋白质组学分析发现，PD-M6特异性下调LAMTOR1、MAPKAP1等mTOR通路关键调控蛋白，其中对LAMTOR1的降解尤为显著。

这项研究的意义远超出mTOR领域本身。它首次证明激动剂同样适用于PROTAC设计，极大拓展了靶向降解技术的药物来源。更值得关注的是，PD-M6展现出的"功能逆转"特性——将促增殖信号转化为生长抑制效应，为癌症治疗提供了全新范式。这种策略可能规避传统抑制剂面临的耐药性问题，因为彻底清除靶蛋白比阻断其活性更难被肿瘤细胞适应。未来，该技术路线或可推广至其他信号通路，为"不可成药"靶点提供解决方案。

Conflicts of interest
作者声明无利益冲突。这一声明确保研究结论的客观性，增强了成果的可信度。从实验室到临床，这项创新性研究为mTOR相关疾病的治疗开辟了新途径，也重新定义了人们对PROTAC分子设计的认知边界。