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为探讨利拉鲁肽（LRGT）对衰老诱导的中膜动脉钙化（MAC）的保护作用及 MiR-34a/SIRT6 通路的作用，研究人员用老年大鼠开展实验。发现 LRGT 可改善 MAC，调控相关通路，为防治年龄相关心血管疾病提供新方向。
随着年龄增长，人体血管如同老旧的管道，逐渐出现硬化、钙化等问题。中膜动脉钙化（MAC）作为一种与衰老密切相关的血管组织学改变，如同血管里悄悄堆积的 “水垢”，会导致血管弹性下降，成为老年人心血管死亡的重要推手。这背后，细胞衰老（如 p53、p16
Ink4α等蛋白表达增加）和氧化还原稳态失衡（如 NRF2 抗氧化通路失调）像一双 “黑手”，推动着血管钙化的进程。而 MicroRNA miR-34a 如同一个 “促衰开关”，通过抑制长寿蛋白 SIRT6 的表达，加速血管衰老和钙化。如何破解这一困局，寻找有效的干预手段，成为亟待解决的医学难题。
为了揭开衰老血管钙化的奥秘并探索潜在治疗方案，埃及 Zagazig 大学的研究人员开展了一项针对自然衰老大鼠的研究，相关成果发表在《European Journal of Pharmacology》。他们聚焦于已获批用于治疗 2 型糖尿病的胰高血糖素样肽 1（GLP1）受体激动剂利拉鲁肽（LRGT），探究其对血糖正常老年大鼠主动脉血管钙化的影响及潜在机制，尤其是 miR-34a/SIRT6 信号通路的作用。研究发现，LRGT 不仅能减轻血管钙化程度，还能调节细胞衰老和氧化应激相关通路，为老年心血管疾病的防治提供了新的思路和靶点。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：选用 3-4 月龄年轻大鼠和 24 月龄老年大鼠构建衰老模型，将老年大鼠分为对照组和 LRGT 治疗组（治疗 8 周）；通过茜素红染色和钙含量测定评估血管钙化程度；运用免疫组织化学技术检测 α-SMA、eNOS 等蛋白表达；采用 Western blot 或 ELISA 方法检测 p53、p16、TNFα、IL-6 等衰老相关蛋白和炎症因子；利用 qPCR 检测 miR-34a、SIRT6 mRNA 等转录水平；通过检测 MDA、8-OHdG、GSH 等指标评估氧化应激状态。
利拉鲁肽对老年大鼠主动脉形态的影响
通过 H&E 染色观察主动脉组织形态，年轻大鼠主动脉内膜光滑，中膜平滑肌细胞排列整齐，弹性纤维层结构清晰，外膜为疏松结缔组织。而 24 月龄老年大鼠主动脉出现明显病理改变，中膜可见钙盐沉积，平滑肌细胞形态紊乱，弹性纤维断裂。LRGT 治疗 8 周后，老年大鼠主动脉中膜钙化程度显著减轻，平滑肌细胞排列趋于规整，组织形态得到改善，提示 LRGT 对衰老引起的主动脉结构损伤具有修复作用。
利拉鲁肽对血管钙化相关分子的调控
茜素红染色和钙含量测定显示，LRGT 显著降低老年大鼠主动脉中膜钙沉积。分子机制研究发现，LRGT 下调成骨相关转录因子 RUNX2 和骨钙素的表达，同时上调平滑肌细胞标志物 α-SMA 的免疫表达，抑制血管平滑肌细胞向成骨 / 软骨样细胞转分化，从而遏制血管钙化进程。
利拉鲁肽对细胞衰老的抑制作用
老年大鼠主动脉中衰老相关蛋白 p53、p16 表达显著升高，伴有 TNFα、IL-6 等衰老相关分泌表型（SASP）因子水平增加。LRGT 治疗显著降低 p53、p16 蛋白表达及 TNFα、IL-6 含量，表明其能有效抑制衰老细胞的积累
