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针对三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗单药疗效有限的问题，研究人员探讨 UCH-L1（泛素羧基末端水解酶 L1）在 TNBC 免疫治疗中的作用。发现 UCH-L1 通过稳定 E3 泛素连接酶 ARIH1 促进 PD-L1 降解，抑制 UCH-L1 联合 PD-L1 抗体可增强疗效，为 TNBC 免疫治疗提供新策略。
三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中侵袭性最强的亚型，因缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体 2 的表达，治疗选择有限。尽管 PD-1（程序性死亡受体 1）/PD-L1（程序性死亡配体 1）抑制剂在 TNBC 中展现出一定潜力，但单药疗效常低于预期，许多患者对免疫单药治疗无响应，这与肿瘤微环境中 PD-L1 表达调控机制复杂密切相关。因此，探索如何增强 TNBC 的抗肿瘤免疫应答，提高 PD-L1 抑制剂的疗效，成为亟待解决的临床难题。
为突破这一困境，国内研究团队开展了关于泛素羧基末端水解酶 L1（UCH-L1）在 TNBC 免疫治疗中作用的研究。该研究以揭示 UCH-L1 与 PD-L1 的相互作用机制为核心，通过临床样本分析、细胞实验及动物模型验证，最终发现抑制 UCH-L1 可通过稳定 PD-L1 增强 TNBC 对免疫治疗的敏感性，相关成果发表在《European Journal of Pharmacology》。
研究主要采用了以下关键技术方法：
- 临床样本分析：利用 TNBC 患者组织样本，分析 UCH-L1 与 PD-L1 表达的相关性，并结合 GSE121629 单细胞测序数据集，验证 UCH-L1 在 TNBC 中的特异性表达。
- 细胞实验：使用人乳腺癌细胞系（MDA-MB-231、MDA-MB-436 等）和小鼠乳腺癌细胞系（4T1、EMT-6），通过蛋白表达检测、功能缺失与获得实验，探究 UCH-L1 对 PD-L1 的调控机制。
- 动物模型：构建 Balb/c 小鼠 TNBC 异种移植瘤模型，评估 UCH-L1 抑制剂与 PD-L1 抗体联合治疗的效果，分析肿瘤浸润淋巴细胞（如 GZMB+/CD8+T 细胞）的变化。
研究结果
1. UCH-L1 与 PD-L1 在 TNBC 中呈负相关
通过对不同分子亚型乳腺癌组织的分析发现，UCH-L1 在 TNBC 中高表达，且与患者预后不良相关。单细胞测序数据显示，UCH-L1 几乎仅在 TNBC 患者中表达。进一步研究证实，UCH-L1 表达水平与 PD-L1 蛋白水平呈负相关，提示两者可能存在直接调控关系。
2. UCH-L1 通过稳定 ARIH1 促进 PD-L1 泛素化降解
在机制研究中发现，UCH-L1 作为去泛素化酶，可稳定 E3 泛素连接酶 Ariadne-1 同源物（ARIH1）。ARIH1 通过介导 PD-L1 的泛素化修饰，促进其通过蛋白酶体途径降解。抑制 UCH-L1 可降低 ARIH1 稳定性，减少 PD-L1 的泛素化降解，从而上调肿瘤细胞表面 PD-L1 的表达。
3. 抑制 UCH-L1 增强 PD-L1 抗体的抗肿瘤效应
Balb/c 小鼠异种移植瘤实验表明，单独使用 UCH-L1 抑制剂或 PD-L1 抗体对肿瘤生长的抑制作用有限，而两者联合使用可显著增强抗肿瘤效果。机制上，联合治疗可增加肿瘤微环境中 GZMB+/CD8+T 细胞的浸润，提示 UCH-L1 抑制通过上调 PD-L1 表达，增强了肿瘤细胞对免疫效应细胞的敏感性。
研究结论与意义
本研究揭示了 UCH-L1 在 TNBC 免疫逃逸中的关键作用：UCH-L1 通过稳定 ARIH1，促进 PD-L1 降解，导致肿瘤细胞表面 PD-L1 表达降低，进而削弱 PD-L1 抑制剂的疗效。抑制 UCH-L1 可通过阻断这一通路，上调 PD-L1 表达并增强肿瘤免疫原性，与 PD-L1 抗体产生协同效应。
该发现不仅阐明了 TNBC 免疫治疗抵抗的新机制，还为临床开发 UCH-L1 抑制剂与 PD-L1 抗体的联合疗法提供了实验依据，为改善 TNBC 患者的预后开辟了新方向。未来需进一步开展临床前毒理学研究及临床试验，验证该联合策略的安全性和有效性，推动其向临床转化。
