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为探究下丘脑视前区（AHA）小清蛋白（PV）神经元中甲状腺激素受体 α1（TRα1）对心血管功能的调控机制，研究人员通过 AAV 介导的立体定位技术在 PV 神经元中特异性表达突变型 TRα1R348C。发现该突变可致小鼠心率降低，且在应激状态下可代偿，为甲减性心动过缓提供新机制，强调体内非侵入性记录的重要性。
甲状腺激素（TH）如同身体的 “能量调节器”，不仅直接作用于心脏、肝脏等外周器官，还通过大脑中枢间接调控生理功能。其中，甲状腺激素受体 α1（TRα1）在维持体温和心率稳态中扮演关键角色。过往研究已发现，下丘脑视前区（AHA）的小清蛋白（PV）神经元依赖 TRα1 发育，并能通过温度依赖方式控制心率。然而，TRα1 在成年动物的 PV 神经元中是仅参与发育调控，还是同时存在对心血管功能的急性调控作用，一直是未解之谜。这一空白不仅制约着我们对甲状腺功能减退（甲减）所致心动过缓机制的理解，也让中枢 TRα1 信号在心血管调控中的具体角色蒙上一层迷雾。
为揭开这一谜团，德国吕贝克大学（University of Luebeck）的研究团队开展了深入研究。他们利用腺相关病毒（AAV）介导的立体定位技术，在 PV-Cre 小鼠的 AHA 区 PV 神经元中特异性表达显性负性突变的 TRα1R348C，构建了 PV 神经元 TRα1 信号特异性受损的小鼠模型（PV-TRα1R348C小鼠）。通过无线电遥测技术连续监测小鼠心率、体温和活动，并结合心电图（ECG）和红外热成像等手段，系统分析了 TRα1 信号受损对心血管功能和代谢的影响。研究成果发表在《European Thyroid Journal》，为揭示甲减性心动过缓的中枢机制提供了关键线索。
主要技术方法
研究采用了多项关键技术：
- 病毒载体构建与立体定位注射：使用携带 TRα1R348C突变基因或绿色荧光蛋白（GFP）的 AAV 病毒，通过立体定位技术精准注射到 AHA 区，实现 PV 神经元特异性的基因表达调控。
- 无线电遥测技术：植入 G2 或 G2-HR 发射器，持续监测自由活动小鼠的心率、核心体温和运动节律，获取无干扰的生理数据。
- 免疫荧光染色：通过标记 PV 蛋白和病毒携带的荧光标签（如 mCherry/GFP），验证病毒转染效率和细胞特异性。
- 心电图（ECG）检测：在清醒状态下记录小鼠心电图，分析心率及心电参数，对比应激状态与非应激状态的差异。
- 红外热成像：拍摄棕色脂肪组织（BAT）、尾巴和内耳的红外图像，评估体温调节和产热功能。
研究结果
1. PV 神经元 TRα1 信号受损选择性导致心动过缓
通过无线电遥测发现，PV-TRα1R348C小鼠在 22°C 和 30°C（热中性温度）下均表现出基础心率显著降低，且心率频率分布更宽，提示心率调控精度下降。值得注意的是，当通过 ECG 记录时（需抓取小鼠放置于设备上），突变小鼠的心率恢复正常，暗示应激状态可代偿 TRα1 信号缺陷的影响。心电图参数（如 P 波、QRS 波时程等）在两组间无显著差异，表明心动过缓可能源于窦房结起搏功能异常，而非心肌电传导障碍。
2. 代谢与体温调节未受显著影响
尽管 TRα1 广泛参与代谢调控，但突变小鼠的体重、摄食量、饮水量与对照组无差异。红外热成像显示，BAT 表面温度、尾巴温度及核心体温的昼夜节律在 22°C 时正常，但在 30°C 时，突变小鼠的核心体温昼夜节律消失，中值（mesor）和振幅降低，提示 TRα1 对热中性条件下的体温节律调控有一定影响，但不涉及基础产热功能。
3. 中枢 TRα1 信号通过自主神经系统调控心率
研究对比了不同模型的结果：全局 TRα1+/-m小鼠因发育阶段 TRα1 功能缺陷，表现为 PV 神经元数量减少和不可逆心动过缓；而 PV 神经元特异性 TRα1 急性受损模型（AAV 注射）则仅引起成年小鼠的心率降低，且不影响 PV 神经元存活。结合双转运体敲除（MCT8-OATP1C1 KO）小鼠的结果（中枢甲减但 PV 神经元发育正常，表现为心率变异性增加），提示 TRα1 在 PV 神经元中既参与发育阶段的神经元存活调控，也在成年期通过急性信号调控自主神经对心脏的支配，可能主要通过副交感神经系统（PSNS）影响窦房结功能。
结论与讨论
本研究首次证实，下丘脑 AHA 区 PV 神经元中的 TRα1 信号不仅在发育阶段对心血管调控网络的建立至关重要，其在成年期的急性功能状态也直接影响心率控制。PV-TRα1R348C小鼠的心动过缓表型表明，中枢 TRα1 通过 PV 神经元介导的自主神经通路调控心率，这为甲减患者常见的心动过缓提供了新的解释 —— 除了心脏本身的 TRα1 功能不足，中枢自主神经调控异常可能是重要协同机制。
研究还揭示了应激对中枢调控的代偿作用：非侵入性遥测记录的 “静息心率” 缺陷可在应激（如 ECG 检测时的 handling 刺激）下被掩盖，提示在动物模型研究中，非侵入性、无应激的记录手段对于准确捕捉中枢调控异常至关重要。此外，PV 神经元在血压调控中的潜在作用尚未明确，未来研究可进一步拓展该模型在心血管稳态调控中的应用。
这项工作不仅深化了对甲状腺激素中枢作用机制的理解，也为开发针对甲减心血管并发症的神经调控疗法提供了新靶点。通过解析 TRα1-PV 神经元 - 自主神经通路的调控网络，有望为临床干预心率异常开辟新方向。
