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本综述聚焦糖尿病脑病（DE）中 NLRP3 炎症小体的作用，探讨其通过介导神经炎症、焦亡、线粒体功能障碍等推动 DE 进展的机制，分析糖尿病相关生理变化对 DE 的加剧作用，总结靶向 NLRP3 的小分子抑制剂及中药活性成分等治疗策略，为 DE 干预提供方向。
糖尿病脑病（DE）是糖尿病引发的神经并发症，以神经炎症、认知障碍和记忆减退为特征，其发病机制与 NLRP3 炎症小体的激活密切相关。NLRP3 炎症小体作为先天免疫系统的核心调节因子，在 DE 进展中起着关键作用。
NLRP3 炎症小体在 DE 中的分子机制
介导神经炎症级联反应
NLRP3 炎症小体激活后，可促进促炎细胞因子如白细胞介素 - 1β（IL-1β）和白细胞介素 - 18（IL-18）的成熟与释放，引发并放大神经炎症反应。这种持续的炎症状态会损伤神经元和神经胶质细胞，破坏血脑屏障，进一步加剧 DE 的病理进程。
诱导焦亡
焦亡是一种炎症性程序性细胞死亡方式。NLRP3 炎症小体的激活可通过激活半胱天冬酶 - 1（caspase-1），诱导神经元和胶质细胞发生焦亡，导致神经细胞数量减少，影响脑功能。
引发线粒体功能障碍
线粒体是细胞的 “能量工厂”，NLRP3 炎症小体异常激活会干扰线粒体的动态平衡，导致线粒体膜电位丧失、活性氧（ROS）过度产生和 ATP 生成减少。线粒体功能障碍不仅影响神经元的能量供应，还会进一步加剧氧化应激和炎症反应。
加剧氧化应激
氧化应激是指体内氧化与抗氧化系统失衡，产生过多的 ROS。NLRP3 炎症小体激活可增强 NADPH 氧化酶活性，促进 ROS 的生成，同时削弱细胞的抗氧化防御能力，导致氧化损伤加重，损伤神经元 DNA、蛋白质和脂质，促进 DE 的发展。
诱导内质网（ER）应激
内质网是蛋白质合成和折叠的重要场所，当细胞处于应激状态时，会引发内质网应激。NLRP3 炎症小体激活可通过干扰蛋白质折叠、钙稳态失衡等途径诱导内质网应激，激活未折叠蛋白反应（UPR）。过度的内质网应激会导致细胞凋亡或焦亡，加重神经损伤。
调控小胶质细胞极化
小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，具有 M1 型（促炎型）和 M2 型（抗炎型）两种极化状态。NLRP3 炎症小体激活可促进小胶质细胞向 M1 型极化，分泌大量促炎因子，抑制 M2 型极化，减弱抗炎能力，从而打破小胶质细胞极化的平衡，推动神经炎症的发展。
糖尿病相关生理变化对 DE 发病机制的影响
糖尿病患者体内存在高血糖、胰岛素抵抗、代谢紊乱等生理变化，这些变化可通过多种途径加剧 NLRP3 炎症小体的激活和 DE 的发病。例如，高血糖可通过非酶糖基化反应产生晚期糖基化终末产物（AGEs），AGEs 与受体（RAGE）结合后，可激活 NLRP3 炎症小体；胰岛素抵抗可干扰神经元的能量代谢和信号传导，增强神经细胞对炎症和氧化应激的敏感性。
靶向 NLRP3 炎症小体的新兴治疗策略
小分子抑制剂
目前，已有多种针对 NLRP3 炎症小体的小分子抑制剂进入研究阶段。例如，MCC950（canakinumab）是一种特异性 NLRP3 抑制剂，可通过抑制 NLRP3 炎症小体的组装和激活，减轻神经炎症和焦亡，改善 DE 动物模型的认知功能。
中药活性成分
传统 herbal medicine 中存在许多具有抗炎、抗氧化和调节 NLRP3 炎症小体作用的活性成分。例如，黄连素、姜黄素、人参皂苷等，它们可通过多种途径抑制 NLRP3 炎症小体的激活，如抑制 ROS 的生成、调节线粒体功能、抑制 NF-κB 信号通路等，展现出在 DE 治疗中的潜在应用价值。
综上所述，NLRP3 炎症小体在 DE 的发生发展中起着核心作用，深入研究其分子机制为 DE 的治疗提供了新的靶点和方向。靶向 NLRP3 炎症小体的小分子抑制剂和中药活性成分等治疗策略具有广阔的应用前景，有望为 DE 患者带来新的治疗选择。
