“断尾求生”：细胞如何在最后一刻移除DNA桥接结构

Functional dissection of the conserved C. elegans LEM-3/ANKLE1 nuclease reveals a crucial requirement for the LEM-like and GIY-YIG domains for DNA bridge processing

韩国蔚山国立科学技术院（UNIST）医学院特聘教授、基础科学研究院（IBS）基因组完整性研究中心兼职教授安东·加特纳（Anton Gartner）与IBS研究员斯特凡·罗兰（Stephane Rolland）宣布，他们已阐明LEM-3蛋白在细胞分裂末期切割DNA桥接结构的分子机制。

　　

若细胞分裂过程中染色体间存在DNA桥接结构，将导致染色体异常分离，引发基因组不稳定和癌症。UNIST与IBS研究团队首次通过实验揭示了一种关键蛋白质如何作为最后防线消除这些危险的DNA桥接结构，通常会在细胞分裂的最后时刻进行切割。

安东·加特纳教授（UNIST医学院特聘教授、IBS基因组完整性研究中心兼职教授）与IBS研究员斯特凡·罗兰宣布，他们已阐明LEM-3在细胞质分裂期间切割DNA桥接结构的分子机制。

细胞分裂是清除衰老细胞、持续更新组织的重要生物过程。人体每天有数十亿细胞进行分裂：肠道细胞每1-3天完全更新，皮肤细胞约每2-3周更新一次。

在此过程中，DNA必须精确复制和分离。但DNA复制不完全或染色体纠缠会导致子细胞间形成DNA桥接结构。若这些结构未被正确分解，将引发染色体不稳定、遗传信息丢失，最终导致癌症。

团队先前发现LEM-3在分解顽固性DNA桥接结构中起关键作用，当其他修复途径失效时作为最后手段。研究观察到LEM-3特异性定位于中体（细胞分裂末期连接两个子细胞的狭窄结构）。即使其他DNA修复因子被破坏，多数DNA桥接仍能被清除，但LEM-3缺失会导致桥接结构持续存在并引发细胞分裂失败。

LEM-3是一种核酸酶，其作用类似于DNA手术刀。团队研究了LEM-3的反应机制：识别和切割哪些底物，以及该核酸酶不同结构域如何参与定位、催化活性和DNA结合。此外，尽管LEM-3是重要守护者，研究人员发现其错误定位会产生危害。LEM-3必须被严格调控并排除在细胞核外。团队发现一个错误定位于细胞核的毒性突变体，会导致非预期DNA切割并引发胚胎致死，这揭示了LEM-3活性失控的危险性。

该研究使用模式生物秀丽隐杆线虫进行，其LEM-3蛋白在人类中进化保守为ANKLE1。

安东·加特纳教授表示："由于ANKLE1已被证实与乳腺癌和结直肠癌发展相关，我们的发现可能有助于开发癌症预防和治疗新策略。"

本研究获得韩国科学技术信息通信部（MSIT）通过国家研究基金会（NRF）、基础科学研究院（IBS）以及英国生物技术与生物科学研究理事会（BBSRC）的支持。