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为探究铁死亡在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的作用，研究人员以小鼠为模型，评估米托格列酮（Mito）和原花青素（Pro）靶向铁死亡对 MASH 的疗效。结果显示二者单用及联用均可改善相关指标，联用效果更佳，为 MASH 治疗提供新方向。
在现代快节奏生活中，代谢性疾病如潮水般涌来，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）作为其中的 “狠角色”，正悄悄侵蚀着人们的健康。它曾被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的严重阶段，常与肥胖、胰岛素抵抗等如影随形，全球约 25% 人口受其困扰。MASH 不仅会让肝脏堆满脂肪，还会引发炎症，甚者可进展为肝硬化，大幅增加死亡风险。然而，目前针对 MASH 的药物治疗效果有限，探寻新的治疗靶点和策略迫在眉睫。铁死亡作为一种铁依赖、脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，近年被发现与 MASH 的发生发展关系密切，或许能为破解 MASH 难题打开新大门。
在此背景下，埃及坦塔大学药学院生物化学系等机构的研究人员开展了相关研究，旨在明确铁死亡在 MASH 发病机制中的作用，并评估米托格列酮（mitoglitazone，Mito）和原花青素（proanthocyanidin，Pro）通过靶向铁死亡缓解 MASH 进展的治疗效果。该研究成果发表在《Naunyn - Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》上，为 MASH 的治疗提供了重要的理论和实验依据。
研究人员采用了以下主要关键技术方法：将 40 只雄性白化瑞士小鼠随机分为 5 组（每组 8 只），包括正常对照组（NC）、MASH 组、米托格列酮组（Mito）、原花青素组（Pro）和米托格列酮与原花青素联合治疗组（Mito + Pro）。MASH 组小鼠通过高脂高果糖饮食（HF/HFD）喂养 12 周诱导 MASH 模型，其他治疗组在进行 MASH 诱导的同时给予相应药物灌胃处理。实验结束后，采集血液和肝脏组织样本，运用生化分析技术检测血清肝酶（ALT、AST）、血糖、胰岛素、脂质谱（总胆固醇、甘油三酯、LDL - C、HDL - C）、铁死亡生物标志物（总铁、可溶性转铁蛋白受体 - 1（sTfR1）、肝谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）、总谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）活性及谷胱甘肽（GSH）含量）；通过实时定量逆转录聚合酶链反应（qRT - PCR）检测肝组织中脂酰辅酶 A 合成酶长链家族成员 4（ACSL4）的基因表达；对肝组织进行苏木精 - 伊红（H&E）染色，进行组织病理学检查，评估肝细胞脂肪变性、炎症浸润和气球样变性程度。
实验结果
对肝脏指数的影响
与正常对照组相比，MASH 组小鼠肝脏重量和肝脏指数显著增加（p<0.001）。而米托格列酮组、原花青素组及联合治疗组的肝脏重量和肝脏指数较 MASH 组均显著降低（p<0.001），其中联合治疗组降低幅度最大，分别达 53.46% 和 35.66%。
对葡萄糖稳态的影响
MASH 组小鼠空腹血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数（HOMA - IR）较正常对照组显著升高（p<0.001）。经药物治疗后，各治疗组的血糖、胰岛素水平和 HOMA - IR 均较 MASH 组显著降低，联合治疗组效果更为显著，血糖降低 25.37%，胰岛素降低 22.67%，HOMA - IR 降低 42.2%。
对血清酶和脂质谱的影响
MASH 组血清 ALT 和 AST 水平分别较正常对照组升高 253.2% 和 372.3%（p<0.001）。治疗后，各治疗组血清 ALT 和 AST 水平均显著降低，联合治疗组 ALT 水平接近正常对照组。MASH 组血清总胆固醇、甘油三酯和 LDL - C 水平显著升高，HDL - C 水平显著降低，而各治疗组均能显著改善脂质谱，联合治疗组在降低总胆固醇、甘油三酯和 LDL - C 方面效果更优。
对肝脏 GSH、GPX 和 GPX4 的影响
MASH 组肝脏 GSH 含量、GPX 活性和 GPX4 浓度较正常对照组显著降低。原花青素组和联合治疗组能显著升高 GSH 含量和 GPX 活性，联合治疗组还能显著升高 GPX4 水平，而米托格列酮单药治疗组对 GPX4 水平无显著影响。
对血清总铁和 sTfR1 水平的影响
MASH 组血清总铁和 sTfR1 水平较正常对照组显著升高。原花青素组和联合治疗组能显著降低总铁和 sTfR1 水平，联合治疗组 sTfR1 水平接近正常水平，而米托格列酮单药治疗组对 sTfR1 水平无显著降低作用。
对肝组织 ACSL4 基因表达的影响
MASH 组肝组织 ACSL4 基因表达较正常对照组显著上调 85.24%。各治疗组均能显著下调 ACSL4 基因表达，联合治疗组下调幅度最大，达 44.69%，且原花青素组和联合治疗组与正常对照组无显著差异。
对肝脏组织病理学的影响
正常对照组肝组织肝细胞排列正常；MASH 组肝细胞出现弥漫性大泡性严重脂肪变性、气球样变性及炎症细胞浸润；米托格列酮组和原花青素组肝细胞病变程度较轻，表现为轻度脂肪变性和炎症；联合治疗组肝细胞组织学接近正常，仅见轻度脂肪变性，无明显炎症和气球样变性。
研究结论与讨论
本研究表明，铁死亡在 MASH 的发生发展中起着关键作用，MASH 模型小鼠表现出明显的铁死亡特征，如铁过载、脂质过氧化增强、抗氧化系统（GSH、GPX、GPX4）受损及 ACSL4 基因表达上调等。米托格列酮和原花青素无论是单独使用还是联合使用，均能通过靶向铁死亡改善 MASH 小鼠的肝脏损伤、葡萄糖代谢紊乱和脂质代谢异常。其中，联合治疗效果更为显著，可能是由于米托格列酮的胰岛素增敏作用与原花青素的抗氧化和抗铁死亡作用协同发挥效应。
该研究为 MASH 的治疗提供了新的思路和潜在治疗方案，即联合靶向胰岛素抵抗和铁死亡可能是一种有效的治疗策略。然而，研究也存在一定局限性，如仅在小鼠模型中进行了研究，其结果在人类中的适用性尚需进一步验证，且关于米托格列酮和原花青素调控铁死亡的具体分子机制仍需更深入的研究。尽管如此，本研究为 MASH 的药物研发和临床治疗提供了重要的实验基础和理论依据，有望推动 MASH 治疗领域的进一步发展。
