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小胶质细胞吞噬基因与阿尔茨海默病（AD）风险相关，但其机制未知。研究发现 Aβ 暴露使小胶质细胞形成脂滴（LDs），邻近淀粉样斑块处 LDs 负荷增加。DGAT2 促进 LD 形成，靶向 DGAT2 可改善 Aβ 吞噬并减少斑块和神经损伤，为 AD 治疗提供新方向。
β 淀粉样蛋白（Aβ）如何导致阿尔茨海默病（AD）患者大脑中小胶质细胞停止清除淀粉样沉积物仍不明确。Prakash、Manchanda 等人发现，随着 Aβ 暴露增加或靠近斑块，小胶质细胞的脂滴增多且吞噬能力下降。阻断或减少二酰甘油 O - 酰基转移酶 2（DGAT2）可恢复小胶质细胞对 Aβ 的吞噬作用，并减少斑块负荷和神经元损伤，凸显了其在 AD 治疗中的潜力。
亮点：
- Aβ 通过 DGAT2 介导的游离脂肪酸（FFAs）向甘油三酯（TGs）转化，驱动小胶质细胞脂滴积累
- 在 AD 小鼠模型和人类大脑中，小胶质细胞脂滴和 DGAT2 水平升高
- 富含脂滴、DGAT2高的小胶质细胞表现出 Aβ 吞噬功能受损和神经元损伤
- 降解 DGAT2 可恢复 Aβ 摄取，并减少淀粉样斑块和营养不良神经元
总结：
小胶质细胞吞噬基因与阿尔茨海默病（AD）风险增加相关，但将遗传关联转化为细胞功能障碍的机制尚不清楚。本研究显示，小胶质细胞在暴露于 β 淀粉样蛋白（Aβ）后会形成脂滴（LDs），在 AD 患者和 5xFAD 小鼠模型的大脑中，靠近淀粉样斑块处的 LDs 负荷增加。富含 LDs 的小胶质细胞在 Aβ 吞噬方面存在缺陷，无偏脂质组学分析表明，游离脂肪酸（FFAs）减少和甘油三酯（TGs）增加是 LD 形成的关键代谢转变。二酰甘油 O - 酰基转移酶 2（DGAT2）作为将 FFAs 转化为 TGs 的关键酶，可促进小胶质细胞 LD 形成，且在 5xFAD 小鼠和人类 AD 大脑中表达增加。药理学靶向 DGAT2 可改善小胶质细胞对 Aβ 的摄取，并减少 5xFAD 小鼠的斑块负荷和神经元损伤。这些发现确定了小胶质细胞功能障碍的脂质介导机制，有望成为 AD 的治疗靶点。
