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为探讨 BCMA/GPRC5D 双特异性 CAR-T 细胞疗法对伴髓外病变（EMD）的复发 / 难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的疗效与安全性，研究人员开展单中心 Ⅰ 期试验。结果显示 ORR 达 100%，CR 率 44.4%，安全性可控，为 RRMM 伴 EMD 患者提供新策略。
在血液肿瘤的治疗领域，多发性骨髓瘤（MM）一直是难以攻克的堡垒，尤其是复发 / 难治性多发性骨髓瘤（RRMM）合并髓外病变（EMD）的患者，往往面临着治疗手段有限、预后极差的困境。传统疗法如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及单克隆抗体（如达雷妥尤单抗）在这类患者中效果欠佳，而单一抗原靶向的 CAR-T 细胞疗法（如靶向 B 细胞成熟抗原 BCMA 的疗法）又容易因抗原逃逸和肿瘤异质性问题导致治疗失败。髓外病变作为 MM 的一种侵袭性表现，意味着肿瘤细胞突破骨髓屏障，浸润到肝、脾、淋巴结等髓外组织，不仅增加了治疗难度，还常预示着更短的生存期。因此，开发更有效的治疗策略成为迫切的临床需求。
为了突破这一治疗瓶颈，中国人民解放军西部战区总医院联合多家国内机构的研究人员开展了一项单中心、单臂 Ⅰ 期临床试验（NCT 编号未提及），旨在评估靶向 BCMA 和 G 蛋白偶联受体 C5 组 D 成员（GPRC5D）的双特异性嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在 RRMM 伴 EMD 患者中的安全性和有效性。这项重要研究成果发表在《Journal of Hematology & Oncology》上，为该领域的治疗探索提供了新方向。
研究主要采用了以下关键技术方法：首先通过白细胞分离术获取患者自体 T 细胞，随后进行 BCMA/GPRC5D 双特异性 CAR 的基因改造。对于伴有巨大髓外病变的患者，在淋巴细胞清除前采用桥接治疗，包括 Elranatamab 单药或联合局部放疗以减轻肿瘤负荷。淋巴细胞清除方案为环磷酰胺联合氟达拉滨，CAR-T 细胞输注剂量为 1.0×10? cells/kg（1 例患者接受 1.5×10? cells/kg）。研究通过流式细胞术监测 CAR-T 细胞在体内的扩增与持续性，并借助影像学检查（如 CT/MRI）评估髓外病变的响应情况，同时记录不良事件（AE）以评估安全性。
研究结果
患者基线特征与治疗响应
2023 年 7 月至 2024 年 9 月期间，研究共纳入 12 例 RRMM 伴 EMD 患者，其中 3 例因输注前疾病进展或死亡被排除，最终 9 例患者纳入疗效分析。患者中位年龄 62 岁，62% 为女性，中位既往治疗线数为 3 线，46% 接受过自体干细胞移植（ASCT），50% 存在高危细胞遗传学异常（如 del (17p)、t (4;14) 等），71% 对蛋白酶体抑制剂耐药，75% 对来那度胺耐药，62% 对 CD38 抗体耐药，显示出高度难治性特征。
疗效评估显示，所有 9 例患者均达到部分缓解（PR）或更佳疗效，总体缓解率（ORR）达 100%，其中 44.4% 达到完全缓解（CR），22.2% 为非常好的部分缓解（VGPR），33.3% 为 PR。值得注意的是，髓外病变响应显著，4 例完全消退，5 例部分缩小。
细胞动力学与生存分析
CAR-T 细胞在体内呈现快速扩增，峰值水平出现在输注后 10-14 天，部分患者 CAR-T 细胞持续存在超过 400 天，且与更深层次、更持久的缓解相关。中位随访 6.08 个月（IQR:0.9-16.5），1 年总生存（OS）率为 60%，无进展生存（PFS）率为 63%，中位 OS 和 PFS 尚未达到，提示可能存在持久的治疗获益。
安全性特征
治疗相关不良事件（AE）与传统 CAR-T 疗法相似，血液学毒性如白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少（88.9%）较为常见。66.7% 的患者发生 1-2 级细胞因子释放综合征（CRS），未观察到 3 级及以上 CRS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为 11.1%（均为低级别）。炎症标志物如 IL-6、C 反应蛋白（CRP）和铁蛋白在输注后短暂升高，随后自行消退，表明免疫激活过程可控。
研究结论与讨论
本研究首次在 RRMM 伴 EMD 患者中验证了 BCMA/GPRC5D 双特异性 CAR-T 细胞疗法的可行性，其 100% 的 ORR 和 44.4% 的 CR 率显著优于传统疗法及单一抗原靶向 CAR-T 的历史数据，尤其是对髓外病变的有效控制，为这类高风险患者带来了新希望。双靶点设计通过同时靶向 BCMA 和 GPRC5D，有效规避了单一抗原逃逸导致的治疗失败，展现了联合靶向策略的优势。
尽管研究存在样本量小、单中心、随访时间较短等局限性，但初步结果已为后续多中心、更大样本量的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验提供了坚实的理论基础。未来需进一步验证该疗法的长期安全性和有效性，并探索与其他疗法（如小分子抑制剂、免疫检查点抑制剂）的联合应用，以进一步提升疗效。此外，针对 GPRC5D 在正常组织中的低表达特性，需警惕潜在的脱靶毒性，但本研究中未观察到相关严重 AE，提示该疗法具有较好的安全性窗口。
综上所述，BCMA/GPRC5D 双特异性 CAR-T 细胞疗法为 RRMM 伴 EMD 患者提供了一种高效且安全的治疗选择，其双靶点策略有望成为未来多发性骨髓瘤免疫治疗的新范式，为攻克这一难治性疾病开辟了新路径。
