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该综述聚焦结直肠癌（CRC）转移中的表型异质性与可塑性，通过单细胞多组学和空间转录组学，揭示原发和转移灶中再生性（REC）和炎症性（iREC）癌细胞状态，明确 AP-1、NF-κB 为关键调控因子，其所处的免疫抑制微环境或成治疗新方向。
结直肠癌（CRC）的表型异质性和可塑性在肿瘤进展、转移及治疗耐药中起关键作用。研究通过整合原发和肝转移灶的单细胞多组学（scRNA-seq、snATAC-seq）及空间转录组数据，鉴定出具有再生和炎症表型的癌细胞状态，其中再生性癌细胞（REC）与小鼠模型中转移起始细胞高度相似，并发现中间状态细胞兼具再生和干细胞特征。
转录因子 AP-1 和核因子 κB（NF-κB）被证实为调控 REC 和 iREC 的关键因子。染色质可及性分析显示，AP-1 和 NF-κB 的结合基序在这些细胞状态中显著富集，且其靶基因与不良预后和转移相关通路（如 EMT、缺氧反应）密切相关。功能实验表明，抑制 AP-1 可显著降低 iREC 标志物表达，并影响肿瘤细胞在二维培养中的生长能力，提示其在维持细胞状态中的核心作用。
肿瘤微环境（TME）分析显示，REC 和 iREC 主要定位于原发灶侵袭边缘和转移灶的免疫抑制微环境中，与癌症相关成纤维细胞（CAFs）、SPP1+巨噬细胞、耗竭 CD8+T 细胞及调节性 T 细胞（Tregs）紧密共定位。配体 - 受体互作分析揭示，CAFs 分泌的 TGF-β、HGF、FGF 及髓系细胞来源的 IL-1β、TNF 等细胞因子，可能通过激活 AP-1 和 NF-κB 通路维持癌细胞的再生和炎症表型。
空间转录组进一步证实，再生性和炎症性细胞状态在侵袭边缘的免疫抑制区富集，且与预后不良相关基因特征（如 EpiHR、TME HR）共表达。不同转移生长模式（如促纤维增生型与替代型）显示出微环境组成的差异，提示肿瘤 - 基质互作的空间特异性对转移的影响。
研究还发现，WNT 拮抗剂高表达的干细胞样状态可能与化疗后罕见的鳞状样非经典状态相关，表明细胞可塑性可能超越传统的干细胞 - 再生细胞转化模型。此外，MAPK 信号通路与 AP-1 活性密切相关，靶向 MEK 可增强 iREC 对治疗的敏感性，为联合免疫治疗提供了潜在策略。
综上，该研究系统解析了结直肠癌转移中的细胞状态异质性及其调控网络，明确了 AP-1、NF-κB 及肿瘤微环境互作在维持转移潜能中的关键作用，为开发靶向细胞可塑性和微环境的治疗策略提供了重要理论依据。
