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上皮性卵巢癌（EOC）异质性强且缺乏可靠筛查手段，研究人员对 86 例早期 EOC 样本进行 DNA 甲基化和基因表达分析，发现 CTSE、VCAN 等组织学类型特异性生物标志物，为精准诊疗提供方向。
卵巢癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，尤其上皮性卵巢癌（EOC）包含五种主要组织学类型（透明细胞癌 CCC、子宫内膜样癌 EC、低 / 高级别浆液性癌 LGSC/HGSC、黏液性癌 MC），其异质性导致临床常将其作为单一疾病治疗，且缺乏有效的早期筛查和精准分层手段。目前，尽管已知 DNA 甲基化等表观遗传变化在肿瘤发生中起重要作用，且部分基因（如 BRCA1/2、HE4、CA125）作为标志物被研究，但针对各组织学类型的特异性生物标志物仍匮乏，难以满足临床对高灵敏度（>75%）和特异性（>99.6%）诊断模型的需求。因此，深入解析不同组织学类型的表观遗传与转录特征，挖掘特异性标志物，对优化患者分层、指导治疗及改善预后至关重要。
瑞典哥德堡大学的研究人员开展了相关研究，通过整合转录组和表观基因组分析，鉴定出 EOC 的组织学类型特异性生物标志物，并提示 EC 组织学类型可能需要进一步分层或重新分类。该研究成果发表在《Journal of Ovarian Research》。
研究主要采用以下关键技术方法：选取 86 例早期 EOC 样本（HGSC 45 例、MC 7 例、EC 21 例、CCC 13 例），经病理重新分类后，进行 RNA 测序和 DNA 甲基化芯片分析；利用 DESeq2、limma 等工具进行差异表达基因（DEG）和差异甲基化探针（DMP）分析；通过层次聚类、主成分分析（PCA）和 XGBoost 机器学习模型，在四个外部队列（GSE2109、GSE6008、GSE44104、E-MTAB-1814）中验证标志物性能；结合基因本体（GO）富集分析和 OncoScore 评估基因功能及致癌潜力。
患者和肿瘤特征
经病理重新分类，86 例样本中 HGSC、MC、EC、CCC 的诊断年龄无显著差异。HGSC 的 I/II 期分布接近均衡，而 CCC 和 MC 以 I 期为主。I 期患者 5 年生存率（68%）高于 II 期（53%），CCC 的 I/II 期 5 年生存率最高（82%），提示组织学类型与临床预后密切相关。
差异基因表达分析
DEG 分析显示，HGSC 与 CCC 的差异基因最多（1314 个），EC 与 HGSC 最少（119 个）。CCC 的组织学类型特异性基因（HSG）最多（167 个），EC 无 HSG。MC 和 CCC 的 HSG 主要上调，HGSC 的 HSG 表达模式混合。层次聚类和 PCA 显示，除 EC 外，其他组织学类型在转录和甲基化水平均表现出明显异质性，EC 与其他类型重叠较多，提示其可能存在亚型异质性。
功能注释与致癌潜力
GO 分析表明，CCC 的 DEG 富集于组织发育和代谢过程，HGSC 涉及葡萄糖醛酸化和激素调节，MC 与脂质代谢和微绒毛调控相关。OncoScore 分析显示，多个 HSG（如 CCC 的 RNASET2、HGSC 的 AKR1B10、MC 的 KRT20）与癌症密切相关，且属于 SLC、MUC 等已知癌相关基因家族，提示其潜在的生物标志物价值。
预测分类与外部验证
机器学习模型显示，多分类和二分类模型均能有效区分组织学类型，HSG 在外部队列中表达模式稳定，如 CCC 的 CTSE、HGSC 的 VCAN、MC 的 KLK10 等在多个数据集保持差异表达。层次聚类显示，HSG 比可变基因更能准确区分 MC 和 CCC，但 HGSC 和 EC 的聚类效果较差，与 EC 的异质性一致。
表观遗传分析
甲基化分析显示，HGSC 与 MC 的 DMP 和 DMR 最多，EC 与其他类型的甲基化差异最小。CCC 整体高甲基化，MC 低甲基化，甲基化差异主要位于基因体和非编码区。启动子区甲基化与基因表达呈负相关，如 CCC 的 CLDN18 和 MC 的 CTSE，提示表观遗传调控在基因表达中的作用。
拷贝数变异与整合分析
HGSC 的拷贝数变异（CNA）频率最高，涉及染色体 18、17 等区域。DEG 与 CNA 重叠分析显示，HGSC 和 CCC 的部分 HSG（如 VCAN、KRT20）受拷贝数丢失影响而下调，提示基因组改变与转录异常的关联。整合分析表明，HSG 的甲基化和拷贝数变异共同影响其表达，为标志物开发提供多维度依据。
讨论与结论
本研究通过整合转录组和表观基因组分析，系统揭示了 EOC 各组织学类型的分子特征，鉴定出 CTSE、VCAN 等跨队列稳定表达的 HSG，为组织学类型分型提供了新标志物。EC 的异质性提示需进一步细分其亚型，以提高分类准确性。尽管技术平台差异和样本量限制可能影响结果，但 HSG 在多队列中的可重复性及其与癌症相关基因家族的关联，凸显了其作为非侵入性诊断标志物的潜力（如通过血液中游离 DNA 甲基化检测）。此外，HGSC 中 UGT 基因家族的下调与药物代谢和耐药性相关，为靶向治疗提供了新方向。该研究为 EOC 的精准医学实践奠定了基础，未来需更大样本和多组学数据进一步验证。
