S-腺苷甲硫氨酸代谢调控CD8+T细胞功能在结直肠癌免疫治疗中的机制研究

研究人员针对微卫星稳定（MSS）型结直肠癌（CRC）对免疫治疗耐药的问题，通过非靶向代谢组学揭示了肿瘤微环境中S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）代谢的关键作用。研究发现SAM/SAH可增强CD8+T细胞的激活与效应功能，但肿瘤细胞通过竞争性消耗这些代谢物抑制T细胞活性。动物实验证实SAM补充能减少T细胞耗竭并抑制肿瘤生长，为MSS-CRC的代谢干预免疫治疗提供了新靶点。

　　

微卫星稳定（MSS）型结直肠癌占所有CRC病例的85%，却对PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂治疗表现出顽固耐药性，成为临床亟待解决的难题。既往研究多关注肿瘤基因组特征，而浙江大学肿瘤医院联合上海起源生物的研究团队另辟蹊径，从代谢微环境角度切入，发现S-腺苷甲硫氨酸（SAM）这一甲基化供体的代谢异常可能是破解MSS-CRC免疫治疗困境的关键钥匙。

研究团队运用非靶向代谢组学技术分析了40例CRC患者肿瘤与癌旁组织，首次系统描绘了MSS与微卫星不稳定（MSI）型CRC的代谢差异图谱。通过整合GSE39582和TCGA-COAD转录组数据，结合流式细胞术（FACS）、Transwell共培养和小鼠CT26移植瘤模型等实验手段，揭示了SAM/SAH代谢网络如何通过表观遗传调控影响CD8⁺T细胞功能。论文最终发表于《Cancer》期刊，为代谢干预联合免疫治疗提供了理论依据。

关键技术方法包括：1）LC-MS非靶向代谢组学分析40对CRC组织；2）基于GSE39582（n=144）和TCGA-COAD（n=270）队列的转录组关联分析；3）抗CD3/CD28抗体激活的原代CD8⁺T细胞培养体系；4）CT26-BALB/c移植瘤模型的SAM/SAH局部给药实验。

代谢异质性揭示MSS-CRC的SAM/SAH特征
通过对比MSS与MSI肿瘤组织，研究发现MSS组SAM水平显著升高（p<0.001），SAM/SAH比值差异达2.3倍（p<0.0001）。基因表达分析显示，尽管MSI肿瘤中MAT2A/B（甲硫氨酸腺苷转移酶）转录本更高，但MSS肿瘤通过DNMT3A（DNA甲基转移酶3A）等表观调控因子的差异表达，形成了独特的甲基化代谢模式。

SAM增强CD8⁺T细胞效应功能
体外实验显示，84μM SAM处理使CD69⁺活化T细胞比例增加1.8倍（p<0.05），TNF-α⁺和IFN-γ⁺细胞分别提升2.1倍和1.7倍。RNA-seq证实SAM缺乏会导致Cd86、Il1a等免疫激活相关基因表达下调，提示其通过维持组蛋白H3K79me2甲基化水平调控T细胞功能。

肿瘤细胞的代谢竞争机制
Transwell共培养实验发现，CT26癌细胞使CD8⁺T细胞凋亡率翻倍（p<0.01）。LC-MS定量显示肿瘤细胞摄取环境中70%的SAM，导致共培养T细胞内SAM浓度降至单独培养组的31%（p<0.001），揭示了代谢劫持（metabolic hijacking）的免疫逃逸机制。

SAM体内治疗抑制肿瘤生长
小鼠模型中，39.84μg/kg SAM治疗使肿瘤体积缩小42%（p<0.01），肿瘤浸润CD8⁺T细胞中PD-1⁺Tim-3^-（初期耗竭）和PD-1⁺Tim-3⁺（终末耗竭）亚群分别减少37%和51%，同时Ki67⁺增殖T细胞增加2.3倍。

这项研究首次阐明SAM/SAH代谢轴是MSS-CRC免疫治疗耐药的关键代谢检查点。通过揭示肿瘤细胞与T细胞对甲基化底物的竞争性摄取机制，不仅解释了MSS-CRC的免疫抑制微环境形成原因，更提出了靶向代谢干预的联合治疗新策略。未来研究可进一步探索MAT2A抑制剂与PD-1阻断剂的协同效应，为占CRC绝大多数的MSS患者带来治疗希望。