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为探究急性髓系白血病（AML）细胞对糖酵解的依赖程度，研究人员聚焦乳酸脱氢酶 A（LDHA），发现其蛋白水平与糖酵解活性强正相关。抑制 LDHA 可显著抑制 AML 细胞生长，机制与降低 NAD?/NADH 平衡有关，为 AML 治疗提供新方向。
在癌症代谢的神秘版图中，急性髓系白血病（AML）宛如一座难以攻克的堡垒。这种异质性血液恶性肿瘤以骨髓中异常髓系祖细胞的疯狂增殖为特征，不仅导致造血功能紊乱，还常常让患者面临治疗抵抗和高复发率的困境。自奥托?瓦尔堡（Otto Warburg）发现癌细胞对有氧糖酵解的依赖以来，代谢异常与癌症的关联就成为科学界探索的焦点。然而，在 AML 领域，尽管糖酵解被证实对肿瘤细胞的增殖、存活及化疗抵抗至关重要，但单个糖酵解酶的具体作用却如同隐藏在迷雾中的宝藏，亟待挖掘。尤其是乳酸脱氢酶 A（LDHA），这个在糖酵解中催化丙酮酸转化为乳酸并偶联 NAD?再生的关键酶，其在 AML 中的角色始终蒙着一层神秘面纱 —— 它是否是癌细胞维持代谢平衡的 “命门”？能否成为精准打击 AML 的靶点？这些问题像火种，点燃了科学家们探索的热情。
带着这些疑问，来自比利时鲁汶大学德杜夫研究所（Cellular Metabolism and Microenvironment Laboratory, de Duve Institute, UCLouvain）等机构的研究人员展开了一场与 AML 代谢机制的 “对话”。他们的研究成果发表在《Cancer & Metabolism》上，为 AML 的治疗掀开了新的一页。
研究人员采用了多维度的研究策略。首先，对 13 例原发性 AML 患者样本进行分析，通过 Pearson 相关分析发现 LDHA 蛋白水平与细胞外酸化率（ECAR，反映糖酵解活性）呈最强正相关。为验证 LDHA 作为治疗靶点的潜力，他们使用 FX11 和 GSK2837808A 等 LDHA 抑制剂处理 AML 细胞系和原代样本，同时以健康造血干细胞和祖细胞（HSPCs）为对照。借助流式细胞术检测细胞 viability 和死亡情况，利用海马代谢分析技术（Seahorse assay）监测糖酵解（ECAR）和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS，通过氧气消耗率 OCR 衡量）的动态变化。此外，还运用质谱分析（LC-MS）检测代谢物水平和氧化还原状态，通过过表达乳酸乳球菌的水形成 NADH 氧化酶（LbNOX）来补充细胞内 NAD?，深入探究 LDHA 抑制的作用机制。
人类 AML 细胞对 LDHA 抑制敏感
在代谢酶的 “大阅兵” 中，LDHA 脱颖而出。研究发现，AML 患者 blasts 中 LDHA 蛋白水平与 ECAR 活性呈最高正相关，而促进丙酮酸进入三羧酸（TCA）循环的丙酮酸脱氢酶磷酸酶 1（PDP1）则与 ECAR 呈负相关。当用 FX11、AZD3965（MCT1 抑制剂）和 Compound 3k（PKM2 抑制剂）处理 AML 细胞时，FX11 展现出最强的杀伤力，且对不同 AML 亚型均有效。无论是细胞系还是原代患者样本，FX11 和 GSK2837808A 处理均显著诱导细胞死亡，而健康 HSPCs 在低剂量下几乎不受影响，仅在极高剂量（100 μM）时才出现死亡，揭示了 LDHA 对 AML 细胞的独特重要性。
LDHA 抑制重塑代谢模式：糖酵解衰退与 OXPHOS 激活
LDHA 的 “缺席” 引发了代谢舞台的戏剧性转变。海马分析显示，NB4 和 HL60 细胞在 LDHA 抑制后 10 分钟内 ECAR 显著下降，糖酵解活性骤减。与此同时，线粒体 OXPHOS 活动却异常活跃，尽管 FX11 可能短暂引起线粒体解偶联，但长期抑制下 OCR 持续升高，原发性 AML 样本也呈现类似趋势。这表明 LDHA 抑制迫使 AML 细胞从依赖糖酵解转向 OXPHOS，却未能弥补能量缺口，暗示着更深层次的代谢危机。
ROS 非致命主因：NAD?/NADH 失衡才是关键
以往研究认为，LDHA 缺失可能通过增加活性氧（ROS）导致细胞死亡，但在 AML 中却出现了意外转折。尽管 FX11 处理使 AML 细胞 ROS 水平升高达 5 倍，但抗氧化剂 N - 乙酰 - L - 半胱氨酸（NAC）或骨髓间充质基质细胞（MS-5）共培养虽能降低 ROS，却无法挽救细胞死亡。深入代谢组学分析发现，LDHA 抑制导致 NAD?水平骤降，NAD?/NADH 比率失衡，而 PPP 代谢物和 TCA 循环中间体也普遍减少。通过过表达 LbNOX 补充 NAD?后，细胞 viability 显著恢复，证实了 NAD?/NADH 平衡对 AML 细胞存活的决定性作用。
代谢调控的核心：LDHA 的 “双重使命”
LDHA 如同 AML 细胞代谢的 “指挥官”，一手掌控糖酵解的流畅运转，一手维持氧化还原平衡。其催化丙酮酸向乳酸的转化不仅是糖酵解的 “终点站”，更是 NAD?再生的 “补给站”，为甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶（GAPDH）等关键酶提供必需的辅酶。当 LDHA 被抑制，NAD?再生链断裂，糖酵解陷入停滞，即便 OXPHOS 试图 “救火”，也因 TCA 循环代谢物不足和能量传感器 AMPK 的激活而力不从心。这种代谢失衡无法被其他 NAD?再生系统（如苹果酸 - 天冬氨酸穿梭）弥补，最终宣判了 AML 细胞的 “死刑”。
这项研究如同穿透迷雾的灯塔，首次系统揭示了 LDHA 在 AML 中的核心作用 —— 通过维持 NAD?/NADH 平衡支撑异常糖酵解和生物合成需求，且这种依赖具有高度特异性，为 AML 治疗开辟了 “代谢靶向” 的新航道。LDHA 抑制剂不仅能精准打击白血病细胞，还能避开健康 HSPCs，展现出诱人的治疗窗口。未来，进一步探索 LDHA 抑制剂在不同遗传背景 AML 中的疗效，尤其是对白血病干细胞（LSCs）的作用，有望为 AML 患者带来更精准、更有效的治疗选择。正如研究揭示的那样，靶向 LDHA 或许正是解开 AML 代谢谜题的 “金钥匙”，引领我们走向更具希望的治疗未来。
