特发性正常压力脑积水脑脊液生物标志物与临床症状及分流术后结局的关联研究

为探究特发性正常压力脑积水（iNPH）脑脊液（CSF）生物标志物与症状及分流术后结局的关联，研究人员分析 81 例患者术前 CSF 中 Aβ、tau、NFL 等标志物，发现 NFL 与症状严重程度正相关，P-tau 与术后改善弱负相关，且 AD 病理不影响结果，为 iNPH 诊疗提供依据。

　　在老龄化社会中，神经系统退行性疾病与脑积水的诊疗挑战日益凸显。特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH）作为一种好发于老年人的慢性进展性疾病，以步态和平衡障碍、认知 impairment、 urinary incontinence 为典型三联征，约 3%-6% 的 65 岁以上人群受其困扰。尽管分流手术是主要治疗手段，术后约 59%-80% 患者症状改善，但目前缺乏可靠的生物标志物预测手术响应，且与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等神经退行性疾病的鉴别诊断存在难点。脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物因其能反映神经病理变化，成为破解 iNPH 发病机制与预后评估的关键突破口。在此背景下，瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院脑积水研究单位的研究人员开展了相关研究，旨在揭示 CSF 中淀粉样蛋白（Aβ）、tau 蛋白、神经丝轻链（neurofilament light, NFL）等生物标志物与 iNPH 临床症状的关联，并评估其对分流术后结局的预测价值。该研究成果发表在《Fluids and Barriers of the CNS》，为 iNPH 的精准诊疗提供了重要科学依据。

研究人员纳入 2007-2012 年于萨尔格伦斯卡大学医院诊断为 iNPH 并接受分流手术的 81 例患者，收集术前 CSF 样本，检测 Aβ₃₈、Aβ₄₀、Aβ₄₂、Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、可溶性淀粉样前体蛋白 α（soluble amyloid precursor protein α, sAPPα）、sAPPβ、总 tau 蛋白（T-tau）、磷酸化 tau 蛋白（P-tau）、单核细胞趋化蛋白 - 1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）和 NFL 浓度。采用 iNPH 量表及标准化临床测试评估术前及术后 8 个月的步态、平衡、认知和尿失禁症状，以 Aβ₄₂/Aβ₄₀比值 < 0.09 定义 AD 病理阳性。通过相关性和回归分析探讨生物标志物与症状及术后结局的关系。

生物标志物与基线症状的关联

较高的 NFL 水平与 iNPH 量表所有症状域（步态、平衡、认知、尿失禁）及单项临床测试（如视觉记忆测试、 Stroop 测试）的较差表现显著相关（r_p=0.25-0.51），其中与认知测试的相关性最强，提示轴突变性在 iNPH 症状形成中起核心作用。T-tau 和 P-tau 主要与认知功能损害相关（r_p=0.26-0.39），表明 tau 病理特异性参与认知障碍。尽管 Aβ₄₀与总症状负担呈负相关，但整体而言，淀粉样蛋白相关标志物对症状的解释力较弱，Aβ₄₂/Aβ₄₀比值未能区分 AD 病理阳性与阴性患者的症状差异。

生物标志物与术后结局的关联

在整体队列及 AD 病理阴性亚组中，无任何生物标志物能有效区分术后改善与未改善患者。仅术前 P-tau 水平与术后整体症状改善呈弱负相关（r_p=-0.238, p=0.036），提示较高的 tau 病理可能轻微影响手术响应，但该关联临床价值有限。值得注意的是，AD 病理阳性患者的分流响应率（58%）与阴性患者（60%）无显著差异，表明 CSF 中 AD 病理证据不应作为排除分流手术的依据。

年龄与生物标志物的交互影响

年龄与 NFL、T-tau、P-tau 及 Aβ 系列蛋白浓度显著正相关（r_p=0.232-0.479），提示衰老可能混淆生物标志物与 iNPH 病理的关联。多变量回归分析调整年龄后，生物标志物与总症状负担的关联不再显著，提示需在未来研究中进一步控制年龄因素，或通过分层分析探讨不同年龄段的病理异质性。

本研究首次系统评估多种 CSF 生物标志物在 iNPH 症状关联与术后预测中的价值，证实轴突变性（NFL）是 iNPH 核心症状的主要病理基础，而 tau 病理（T-tau/P-tau）特异性贡献于认知损害。尽管现有生物标志物尚无法精准预测分流响应，但研究结果明确了以下关键结论：其一，NFL 可作为反映 iNPH 整体神经退行性变的潜在指标，用于病情严重程度评估；其二，AD 病理共存不影响分流手术获益，临床不应仅凭 Aβ₄₂/Aβ₄₀比值排除患者；其三，P-tau 与术后改善的弱负相关为探索 tau 靶向治疗提供了方向。研究同时指出，需结合更大样本量、更长随访周期及多模态生物标志物（如血液标志物、神经影像）进一步优化预测模型，为实现 iNPH 的精准诊疗奠定基础。