葡萄糖饥饿诱导裂殖酵母 tau 蛋白磷酸化引发细胞应激反应的机制研究

tau 蛋白错误折叠及聚集引发 tauopathies。磷酸化对 tau 活性必需，但过度磷酸化致病。研究人员在异源表达人MAPT基因的Schizosaccharomyces pombe中发现，葡萄糖饥饿下 tau 及 GSK-3β（Tyr216）磷酸化水平升高，伴氧化 / ER 应激等反应增强，为相关研究提供酵母模型。

　　tau 蛋白错误折叠及其聚集会引发被称为 tau 病（tauopathies）的多种神经退行性疾病。尽管磷酸化对于 tau 蛋白的活性是必需的，但其过度磷酸化则会导致病理状态。先前研究表明，葡萄糖剥夺可能在体内影响 tau 蛋白的形成和磷酸化，不过其对酵母模型中细胞应激通路的影响尚未见报道。在本研究中，科研人员对异源表达人微管相关蛋白 τ 基因（MAPT，该基因通过前期研究获得）的粟酒裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）细胞中多种细胞过程展开研究，涵盖氧化应激反应、内质网（ER）应激反应、葡萄糖代谢、自噬、20S 蛋白酶体活性以及葡萄糖消耗等方面。研究观察到，在葡萄糖饥饿条件下，MAPT基因表达水平升高，tau 蛋白磷酸化水平（磷酸化位点位于 Thr¹⁸¹、Thr²³¹和 Ser³⁹⁶）以及糖原合成酶激酶 - 3β（GSK-3β，其 Tyr²¹⁶位点磷酸化可促进 tau 蛋白磷酸化）的磷酸化水平也随之升高。tau 蛋白的存在致使裂殖酵母中与氧化应激反应和内质网应激相关的基因表达水平增加。与正常葡萄糖条件下的对照细胞相比，表达 tau 蛋白且处于葡萄糖饥饿状态的酵母表现出更高的蛋白酶体活性和自噬水平。此外，在营养饥饿条件下，含有 tau 蛋白的细胞相较于不含 tau 蛋白的细胞展现出更高的葡萄糖消耗。这些研究结果表明，tau 蛋白磷酸化水平的升高与葡萄糖代谢之间可能存在关联，为 tau 病、血糖调节异常和糖尿病之间的联系提供了支持，同时也为将粟酒裂殖酵母作为该领域研究模型提供了初步证据。