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本综述聚焦肺脑轴（Lung-brain Axis），系统探讨其双向通信机制，涵盖神经通路（迷走神经、TRPV1+伤害感受器）、免疫调节（细胞因子网络、小胶质细胞活化）、微生物通路及低氧血症的作用，分析肺炎、ALI/ARDS 等疾病的相互影响，总结 TLR4、ACE2 等关键蛋白标志物，展望免疫调节等治疗策略。
肺脑轴的双向通信机制与蛋白质标志物解析
肺脑轴作为呼吸与神经系统间的复杂双向通信网络，在呼吸和神经功能的相互作用中至关重要。其机制主要包括以下几个方面：
神经通路的交互作用
神经通路是呼吸系统与中枢神经系统（CNS）通信的重要纽带，其中迷走神经发挥关键作用。迷走神经的感觉神经元支配肺组织和气道，其 terminals、脑整合中心、乙酰胆碱及表达 α7 烟碱型乙酰胆碱受体的细胞，构成肺副交感炎症反射的核心，通过释放乙酰胆碱或神经肽调节肺和脑功能。例如，机械通气（MV）可激活迷走神经，导致小鼠海马炎症增加和术后记忆障碍，而双侧迷走神经切断术则对脑损伤有保护作用。此外，肺内 TRPV1+伤害感受器可通过 Toll 样受体 4（TLR4）检测细菌脂多糖（LPS），激活下丘脑急性应激神经回路，引发不适、疲劳和厌食等症状。
免疫系统与炎症反应的调控作用
免疫系统是肺向脑传递信息的关键媒介。肺免疫反应可通过抗体和补体蛋白的循环影响中枢神经系统。例如，手术和麻醉可能加剧肺脑轴的免疫反应，导致血液中 tau-PT217 水平升高，进而突破血脑屏障（BBB），引发老年小鼠术后谵妄样症状。在炎症方面，肺损伤或感染释放的炎症介质（如 TNF-α、IL-1β、IL-6 等）可影响脑功能，导致认知缺陷和情绪障碍。急性肺损伤（ALI）与脑内细胞因子水平升高相关，加重神经损伤和恢复障碍；慢性哮喘相关的 TH17 型炎症则可能影响抑郁症和神经炎症的病理生理过程。
微生物通路的影响
传统认为肺是无菌器官，但现代研究表明肺内存在微生物群，其波动可影响肺和脑的病理生理过程。微生物通路主要包括直接 translocation（如严重肺炎时细菌从肺迁移至脑）和间接通路（如肺微生物群失调通过免疫反应影响脑）。例如，新型隐球菌可通过 “特洛伊木马” 策略经巨噬细胞进入脑血管，导致宿主神经毒性；臭氧（O?）暴露可引起肺微生物群失调，导致脑内小胶质细胞活化和神经炎症。
低氧血症的驱动作用
低氧血症可引发组织缺氧，增加包括脑在内的多器官功能障碍风险。ALI 常伴随低氧血症，导致脑氧和葡萄糖供应减少，活性氧（ROS）产生增加。临床研究表明，ALI 幸存者的平均氧分压与长期认知下降相关。低氧刺激可激活外周化学感受器，引起过度通气和高碳酸血症，导致脑血管收缩和脑灌注减少，进而引发缺血性脑损伤。此外，低氧血症和炎症可加重内皮功能障碍，破坏血脑屏障，导致脑微出血，甚至 hemorrhagic stroke。
肺损伤对脑部疾病的影响
肺炎、ALI/ARDS 与脑功能障碍
ALI/ARDS 患者常出现脑损伤，幸存者表现出记忆障碍、语言困难等认知下降症状。ALI 引发的炎症反应可诱导神经炎症，激活胶质细胞并分泌促炎细胞因子，破坏血脑屏障。机械通气诱导的 ARDS 可导致海马 CA1 神经元萎缩，血脑屏障破坏标志物 S-100β 升高。肺炎通过启动炎症反应影响脑健康，增加认知障碍和痴呆风险。例如，铜绿假单胞菌肺炎可导致小鼠血脑屏障功能障碍，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染可引起早期脑微血管损伤和神经炎症。
慢性肺部疾病与脑损伤
慢性阻塞性肺疾病（COPD）与脑血管疾病相关，增加白质病变风险，其慢性低氧血症可导致脑室周围白质灌注减少。COPD 患者缺血性和出血性中风风险升高，呼吸微生物群改变还可能增加帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）风险。哮喘与认知、情绪问题及嗅觉功能障碍相关，其 TH17 型炎症可能参与抑郁症和神经炎症的病理生理过程，患者脑内存在轴突完整性受损、髓鞘减少和神经元丢失等结构改变。
机械通气相关脑损伤
机械通气虽为救命措施，但 prolonged MV 可能导致呼吸机诱导的肺损伤（VILI）和远处器官功能障碍，包括神经心理变化或认知障碍。COVID-19 患者中，接受机械通气者急性认知功能障碍发生率较高，极早产儿接受机械通气可能伴随肺和脑损伤。
脑部对肺健康的影响
脑损伤可通过神经 - 呼吸轴引发肺部并发症。例如，中风后因活动减少、咳嗽反射受损等易引发坠积性肺炎；创伤性脑损伤（TBI）患者常出现神经源性肺水肿、ARDS 和呼吸机相关性肺炎。研究表明，脑与肺之间存在特定神经回路，抑制相关神经元可减轻肺部对过敏原的反应，为哮喘治疗提供新方向。
肺脑轴中的蛋白质标志物
Toll 样受体 4（TLR4）
TLR4 作为模式识别受体，参与先天免疫，过度激活可导致炎症介质产生，与败血症、ALI、BBB 完整性破坏等相关。机械通气可增加海马 TLR4 mRNA 表达，引发小胶质细胞和星形胶质细胞增殖及促炎细胞因子分泌，阻断其下游 NLRP3 炎症小体通路可减轻 LPS 诱导的 ALI。
血管紧张素转换酶 2（ACE2）
ACE2 是 SARS-CoV-2 感染的受体，参与病毒进入宿主细胞（包括肺和脑细胞）。感染后 ACE2 表达升高，引发细胞毒性、中性粒细胞炎症和 Th2 细胞驱动的免疫反应。此外，ACE2 通过调节肾素 - 血管紧张素系统，可能对肺损伤起保护作用，其在脑内的产物 Ang-(1–7) 等可作为中风后脑保护的潜在治疗靶点。
急性期血清淀粉样蛋白 A（A-SAA）
A-SAA 是主要的急性期蛋白，在 COPD 患者血液和肺组织中升高，与 O?暴露相关。其亚型可穿越血脑屏障，在 O?暴露后积累于中枢神经系统，可能在肺脑轴中起介导作用。
高迁移率族盒 1 蛋白（HMGB1）
HMGB1 作为损伤相关分子模式，参与神经炎症。有机粉尘暴露可导致脑内 HMGB1、3 - 硝基酪氨酸、IBA1（小胶质细胞标记物）等表达增加，诱导神经炎症和细胞凋亡。O?暴露可通过 HMGB1 途径导致脑内淀粉样蛋白病理改变和 TREM2 功能丧失。
髓系细胞触发受体 2（TREM2）
TREM2 主要表达于脑内小胶质细胞和外周巨噬细胞，调节炎症信号和小胶质细胞代谢，其失调可能是 AD 的遗传风险因素。O?暴露可导致 5xFAD 小鼠脑内 TREM2 表达减少，淀粉样蛋白和神经元病理加重，提示其在肺脑轴中的保护作用。
干预与治疗靶点
针对肺脑轴的干预策略包括增强肺功能、调节炎症反应和神经保护。例如，抗炎药物可通过减轻肺相关炎症反应改善脑功能；调节肺微生物群（如益生菌补充或选择性抗生素方案）可能成为新方向；急性间歇性缺氧（AIH）通过缺氧诱导因子介导的途径增强神经可塑性，已在慢性中风患者的 II 期临床试验中显示安全有效。
TLR4、ACE2、IL-6 等蛋白标志物作为干预靶点正在研究中。抗 IL-6 受体抗体在 COVID-19 患者中开展临床试验，TLR4 敲除小鼠模型显示对机械通气相关神经炎症的保护作用，ACE2 调节剂用于减少 COVID-19 的肺和神经并发症。
结论与展望
肺脑轴的研究揭示了呼吸健康与神经功能的密切联系，其双向影响对理解中风、神经退行性疾病等至关重要。蛋白质标志物的发现为临床早期诊断和个性化治疗提供了希望，但需进一步验证其因果关系。未来研究应通过纵向研究明确呼吸与神经疾病的因果关系，深入探讨肺源性外泌体等关键介质的机制，建立多组学生物标志物的标准化诊断矩阵，并开发微生物 - 内分泌 - 免疫网络的计算模型，推动肺脑轴相关疾病的精准医学发展。
