编辑推荐：
为解决 EGFR/ALK 突变非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）靶向治疗耐药、疗效有限等问题，研究人员在 ELCC 2025 探讨新型疗法。发现双特异性抗体、ADC 等或成 NSCLC 后线选择，SCLC 领域 ADC 等靶向药物展现潜力，TKI 辅助治疗时长需延长，为临床提供新方向。
肺癌作为全球发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤，其治疗一直是医学界的重点和难点。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中，EGFR（表皮生长因子受体）突变和 ALK（间变性淋巴瘤激酶）突变是常见的驱动基因变异，靶向治疗如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）的应用显著改善了患者预后，但耐药问题始终是治疗瓶颈。小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）则以高度侵袭性、预后差著称，目前一线治疗仍依赖疗效有限的铂类化疗联合免疫检查点抑制剂，亟需更有效的治疗手段。此外，对于可切除的 NSCLC 患者，TKI 辅助治疗的最佳时长也缺乏明确证据，如何优化治疗策略以延长患者无病生存期成为重要课题。
为解决上述临床难题，来自英国伦敦的 Sanay Popat、加拿大多伦多的 Geoffrey Liu、意大利那不勒斯的 Carminia Maria Della Corte、爱沙尼亚塔林 North Estonia 医疗中心的 Kersti Oselin、韩国首尔的 Hye Ryun Kim 等研究团队，在 2025 年 3 月 26 日至 29 日于法国巴黎召开的欧洲肺癌大会（European Lung Cancer Congress, ELCC）上分享了相关研究进展，成果发表于《InFo H?matologie + Onkologie》。
研究关键技术方法
研究主要基于多项临床研究，包括针对 EGFR 突变 NSCLC 患者 TKI 治疗失败后的 Ⅰ/Ⅱ 期和 Ⅲ 期临床试验，评估双特异性抗体、T 细胞衔接器（T-cell engager）、抗体 - 药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）等新型疗法的疗效；在 ALK 突变 NSCLC 领域，开展新一代中枢神经系统（central nervous system, CNS）渗透性 ALK-TKI 如 Neladalcib 的临床研究；针对 SCLC，通过 Ⅰ/Ⅱ 期和 Ⅲ 期试验验证靶向 TROP2、B7-H3（CD276）、SEZ6 等抗原的 ADC 药物，以及抗血管生成药物（如 Anlotinib、Ivonescimab）和靶向 DLL3 的 T 细胞激活剂（如 Tarlatamab）的安全性和有效性。此外，通过对 ADAURA 等 Ⅲ 期临床研究的长期随访，分析 TKI 辅助治疗时长对 EGFR 突变 NSCLC 患者预后的影响。
研究结果
EGFR 突变 NSCLC 靶向治疗失败后的策略
当 EGFR 突变 NSCLC 患者使用 TKI 治疗失败后，双特异性抗体、双特异性 T 细胞衔接器和 ADC 药物展现出应用潜力。部分处于研究阶段的药物，如针对 MET 的药物，可作为 TKI 奥希替尼（Osimertinib）后续治疗的补充。这为解决 EGFR 突变 NSCLC 患者 TKI 耐药问题提供了新的方向。
ALK 突变 NSCLC 靶向治疗失败后的新选择
对于 ALK 突变 NSCLC 患者，当标准治疗药物劳拉替尼（Lorlatinib）治疗失败后，除了阿来替尼（Alectinib）或布加替尼（Brigatinib）等 TKI 外，新型高效、可通过血脑屏障的 ALK-TKI 如 Neladalcib 也有望应用。此外，其他 TKI 后治疗选择还针对 VEGF（血管内皮生长因子）、免疫检查点或 TROP2 等替代信号通路，以及特异性耐药信号通路。
小细胞肺癌的治疗新进展
SCLC 因恶性程度高、缺乏有效治疗选择，预后较差。目前一线治疗仍采用疗效一般的铂类化疗，广泛期（extensive-stage, ES）患者联合免疫检查点抑制剂，但标准放化疗联合免疫治疗的获益有限，急需针对一线和后续治疗的新的靶向治疗选择。
- ADC 药物：靶向 TROP2、B7-H3（CD276）和 SEZ6 等靶点的 ADC 药物颇具前景。在未经控制的 Ⅰ/Ⅱ 期研究中，经治 ES-SCLC 患者的缓解率达 30-60%，中位无进展生存期为 4-7 个月。
- 抗血管生成药物：酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼（Anlotinib）和双特异性抗体伊沃西单抗（Ivonescimab，抗 VEGF/-PD-L1）显示出良好的效果。在一项 Ⅲ 期研究中，安罗替尼联合新型 PD-L1 抑制剂 Benmelstobart，作为铂类一线治疗的补充（随后用新药物维持治疗），中位总生存期达 19.3 个月。
- T 细胞激活剂：靶向 DLL3 的药物值得关注，包括 ADC 药物 Rovalpituzumab-Tesirin 和双特异性 T 细胞衔接器 Tarlatamab。在 Ⅱ 期研究中，经治 ES-SCLC 患者使用 Tarlatamab 的中位总生存期达 17.5 个月。
可切除 NSCLC 的辅助治疗时长探讨
ADAURA 研究表明，TKI 辅助治疗时间 longer 比 shorter 更好，过早停用 TKI 可能抵消治疗获益。对于 Ⅲ 期 EGFR 突变 NSCLC 切除术后患者，目前奥希替尼辅助治疗时长为 3 年，研究人员呼吁延长该治疗时长。在 Ⅲ 期 ADAURA 研究中，停用 TKI 后，无病生存的 Kaplan-Meier 曲线明显下降，接近安慰剂组，且停用 TKI 后出现了新的脑转移。延长奥希替尼用药可能有助于预防中枢神经系统转移并更好地清除微转移灶。由于 TKI 耐受性良好，支持延长用药。对于 ALK 阳性 NSCLC 的辅助治疗药物阿来替尼，目前用药时长为 2 年，Hye Ryun Kim 认为延长用药可能有获益，但数据尚不明确。未来，辅助治疗时长可能通过风险适应性评估确定，如通过检测最小残留病灶来判断。
研究结论与意义
本次 ELCC 2025 的多项研究为肺癌治疗带来了突破性进展。在 NSCLC 领域，针对 EGFR 和 ALK 突变患者 TKI 治疗失败后的新型靶向药物（如双特异性抗体、ADC）以及新一代 ALK-TKI 的研发，为克服耐药、延长患者生存期提供了新策略；SCLC 领域，靶向 TROP2、DLL3 等抗原的 ADC 药物及抗血管生成联合免疫治疗的成功，打破了长期以来治疗选择有限的僵局。此外，辅助治疗时长的探讨强调了个体化治疗和精准医疗的重要性，通过动态监测残留病灶优化治疗方案，有望进一步提升患者预后。这些研究成果不仅深化了对肺癌分子机制的理解，更直接推动了临床治疗模式的革新，为肺癌患者带来了更多生存希望，也为未来开展更多基于分子特征的个性化治疗奠定了坚实基础。
