编辑推荐：
本文聚焦 EGFR/ALK 突变非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）治疗难题，探讨 TKI 治疗失败后双特异性抗体、ADC 等新疗法，及 SCLC 中靶向 TROP2 等的 ADC、抗血管生成药物等研究，为临床提供新方向。
肺癌作为全球死亡率极高的恶性肿瘤，其治疗一直是医学研究的重点与难点。非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR（表皮生长因子受体）突变和 ALK（间变性淋巴瘤激酶）突变是常见的驱动基因变异，靶向治疗如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用虽显著改善了患者预后，但耐药问题导致的治疗失败仍普遍存在，患者后续治疗选择有限。小细胞肺癌（SCLC）则以高度侵袭性和预后差为特征，目前一线治疗仍依赖疗效有限的铂类化疗联合免疫检查点抑制剂，急需更有效的治疗手段。在此背景下，2025 年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的多项研究，围绕靶向治疗失败后的策略及 SCLC 新疗法展开，为肺癌治疗带来了新希望。
加拿大多伦多的生物物理学家 Geoffrey Liu、英国伦敦的 Sanay Popat 等研究人员，针对 EGFR 突变 NSCLC 患者 TKI 治疗失败后的情况，探索了双特异性抗体、双特异性 T 细胞衔接器及抗体 - 药物偶联物（ADC）等疗法；针对 ALK 突变 NSCLC 患者洛拉替尼治疗失败的情况，研究了新一代高效能、可穿透血脑屏障的 ALK-TKI 如 Neladalcib 等，同时还探讨了靶向 VEGF（血管内皮生长因子）、免疫检查点、TROP2（肿瘤相关钙信号转导蛋白 2）等替代信号通路或特定耐药信号通路的疗法。意大利那不勒斯的 Carminia Maria Della Corte、爱沙尼亚塔林北爱沙尼亚医疗中心的 Kersti Oselin 等研究人员，则聚焦 SCLC 治疗，评估了靶向 TROP2、B7-H3（CD276）、SEZ6 等靶点的 ADC，抗血管生成药物如酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼、双特异性抗体 Ivonescimab（抗 VEGF/-PD-L1），以及靶向 DLL3 的 T 细胞活化药物如 ADC 药物 Rovalpituzumab-Tesirin 和双特异性 T 细胞衔接器 Tarlatamab 等疗法。这些研究成果发表在《InFo H?matologie + Onkologie》上，为肺癌治疗提供了重要的理论和实践依据。
研究主要关键技术方法包括：开展多种药物的 I/II 期、III 期临床试验，评估药物在不同类型肺癌患者中的疗效和安全性，涉及样本来自经治的广泛期 SCLC 患者等队列。
EGFR 突变 NSCLC 靶向治疗失败后的新疗法
在 EGFR 突变 NSCLC 患者中，当 TKI 治疗失败后，可考虑应用双特异性抗体、双特异性 T 细胞衔接器及 ADC 等药物。部分处于研究阶段的药物，如针对 MET 的药物，可作为 TKI 奥希替尼后续治疗的补充。研究显示，这些新疗法为 EGFR 突变 NSCLC 患者在 TKI 治疗失败后提供了更多的治疗选择，有望进一步延长患者的生存期。
ALK 突变 NSCLC 靶向治疗失败后的新选择
对于 ALK 突变 NSCLC 患者，在标准治疗洛拉替尼失败后，除了 TKI 阿来替尼或布加替尼外，新的高效能、可穿透血脑屏障的 ALK-TKI 如 Neladalcib 也可应用。同时，靶向 VEGF、免疫检查点、TROP2 等替代信号通路或特定耐药信号通路的疗法，为 ALK 突变 NSCLC 患者的后续治疗提供了新方向。
SCLC 的治疗新策略
SCLC 因缺乏有效的治疗选择，预后较差。目前一线治疗仍以疗效有限的铂类化疗为主，广泛期患者联合免疫检查点抑制剂。新的治疗选择如靶向 TROP2、B7-H3、SEZ6 等靶点的 ADC，在非对照的 I/II 期研究中，经治广泛期 SCLC 患者的缓解率达 30–60%，中位无进展生存期为 4–7 个月；抗血管生成药物安罗替尼与新的 PD-L1 抑制剂 Benmelstobart 联合铂类一线治疗并继以新药物维持治疗的 III 期研究中，患者中位总生存期达 19.3 个月；靶向 DLL3 的 T 细胞活化药物 Tarlatamab 在 II 期研究中，经治广泛期 SCLC 患者的中位总生存期达 17.5 个月。这些新疗法显示出较好的疗效，为 SCLC 患者带来了希望。
可切除 NSCLC 辅助治疗中 TKI 用药时长的探讨
关于可切除 NSCLC 患者 TKI 辅助治疗的时长，ADAURA 研究显示，EGFR 突变 III 期 NSCLC 患者切除后，目前奥希替尼辅助治疗为 3 年，若过早停药，无病生存的 Kaplan-Meier 曲线明显下降，接近安慰剂组，且停药后出现新的脑转移。延长奥希替尼用药时间有助于预防脑转移和更好地清除微转移灶，且该药耐受性良好，支持延长应用。对于 ALK 阳性 NSCLC 患者，阿来替尼辅助治疗目前为 2 年，虽数据不如前者明确，但延长治疗也可能有获益。未来辅助治疗时长可能通过评估最小残留病灶等实现风险适应性确定。
这些研究针对肺癌治疗中存在的关键问题，探索了多种新的治疗策略和药物，为不同类型肺癌患者提供了更多有效的治疗选择，有望改善患者预后，推动肺癌治疗领域的发展。研究结果为临床实践提供了重要参考，也为后续进一步研究奠定了基础。
