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为解决 HPV 相关进展期肿瘤及化疗诱导周围神经病变（CIPN）等问题，研究人员开展三联免疫疗法、冷 / 压迫疗法及体外光化学疗法（ECP）研究。发现三联疗法 ORR 超 20%，冷 / 压迫疗法降低 CIPN 风险，ECP 有效缓解 irAE，为肿瘤治疗提供新策略。
论文解读
在肿瘤治疗领域，人乳头瘤病毒（HPV）相关恶性肿瘤的治疗一直面临诸多挑战。尤其是进展期 HPV 相关肿瘤患者，常因对免疫检查点抑制剂（ICI）产生耐药性，导致治疗选择有限，预后不佳。与此同时，化疗诱导的周围神经病变（CIPN）作为化疗常见且棘手的副作用，严重影响患者的生活质量，目前缺乏有效的预防和治疗手段。此外，ICI 治疗引发的免疫相关不良反应（irAE），如结肠炎等，也常常迫使治疗中断，亟需安全有效的干预措施。在这样的背景下，多项针对上述问题的研究应运而生，旨在为 HPV 相关肿瘤及肿瘤治疗并发症的解决提供新的思路和方法。
为探索更有效的 HPV 相关进展期肿瘤治疗方案，相关研究人员开展了一项 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验。该研究针对组织学证实的局部进展或转移性 HPV 阳性或相关肿瘤患者（50% 为口咽癌和宫颈癌），采用治疗性疫苗、抗白细胞介素 - 12 抗体药物偶联物以及靶向转化生长因子 -β（TGF-β）和程序性死亡配体 - 1（PD-L1）的融合蛋白（Bintrafusp alpha）的三联免疫疗法进行治疗，旨在评估该疗法在 HPV 相关进展期肿瘤患者中的疗效和安全性，尤其是在 ICI 耐药患者中的表现。同时，为解决 CIPN 问题，德国研究人员开展了 POLAR 随机临床试验，探究冷疗法和压迫疗法对紫杉烷类药物诱导的 CIPN 的预防作用。此外，还有研究针对 ICI 治疗引发的 irAE，开展了体外光化学疗法（ECP）的 Ⅰb 期研究，评估其在缓解 irAE 方面的效果及对 T 细胞抗肿瘤作用的影响。这些研究分别在不同方面为肿瘤治疗及并发症管理提供了重要的探索方向。
主要关键技术方法
- 三联免疫疗法研究：招募 50 例经治的 HPV 相关肿瘤患者，包括口咽癌和宫颈癌患者，给予治疗性疫苗、抗 IL-12 抗体药物偶联物及 Bintrafusp alpha 联合治疗，观察客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）等疗效指标，并评估治疗相关不良反应。
- 冷 / 压迫疗法研究：将 122 例乳腺癌患者随机分配至冷疗法组或压迫疗法组，冷疗法使用填充冷却凝胶并在 - 20°C 下储存至少 3 小时的手套，每 30 分钟更换一次；压迫疗法使用两层无乳胶且均比合适尺寸小一号的 OP 手套，仅在优势手单侧佩戴（输液前 30 分钟、输液期间及输液后 30 分钟），以未治疗手作为对照，比较两组患者严重 CIPN 的发生率。
- ECP 疗法研究：纳入 14 例 ICI 治疗后出现 irAE 的患者，采集患者自身 T 细胞，在体外使用 8 - 甲氧基补骨脂素和紫外线进行处理后回输，观察 irAE 的缓解情况及对 T 细胞抗肿瘤活性的影响。
研究结果
- 三联免疫疗法疗效显著，突破 ICI 耐药瓶颈
- 在未接受过 ICI 治疗的患者队列中，中位随访 37.7 个月时，客观缓解率（ORR）达 35.7%，中位总生存期（OS）为 42.4 个月，中位无进展生存期（PFS）为 2.9 个月，且缓解持续时间中位达 20.2 个月。
- 在 ICI 耐药患者中，整体 ORR 超 20%，携带高危型 HPV 16 的患者在联合治疗下 ORR 为 29.7%，中位 OS 为 17.0 个月，中位 PFS 为 2.4 个月。
- 安全性方面，52% 的患者出现 3 级或 4 级治疗相关不良反应，常见的有贫血（26%）、血尿（10%）和淋巴细胞减少（8%），但总体耐受性可接受。
- 冷疗法与压迫疗法有效降低 CIPN 风险
- 冷疗法组中，未冷却手有 50% 的患者发生严重 CIPN，而冷却手仅 29%，相对风险降低 42%。
- 压迫疗法组中，未治疗手 38% 的患者出现严重 CIPN，治疗手为 24%，相对风险降低 37%。两组干预措施在 CIPN 发生率上无统计学显著差异，且在最后一剂紫杉烷类药物后一个月，仍能观察到两种干预措施的优势。
- ECP 疗法高效缓解 irAE，不影响抗肿瘤作用
- 在针对 ICI 诱导的结肠炎的研究中，所有接受 ECP 治疗的患者在 12 周后均实现完全缓解，整体 irAE 的总缓解率达 92%。
- 机制研究表明，ECP 的效果主要与诱导脂联素产生有关，通过该疗法，肠道内较少耗竭、具有耐受性的 T 细胞比例增加，从而减少了这些细胞的炎症活性，进而缓解 irAE，且未对 T 细胞的抗肿瘤作用产生不良影响。
研究结论与讨论
三联免疫疗法在 HPV 相关进展期肿瘤，尤其是 ICI 耐药患者中展现出令人鼓舞的疗效，为这类难治性肿瘤患者提供了新的治疗选择，有望突破现有治疗困境，改善患者预后。冷疗法和压迫疗法作为简单、非侵入性的干预措施，能显著降低紫杉烷类药物诱导的 CIPN 风险，为临床中预防 CIPN 提供了切实可行的方法，有助于提高患者的治疗耐受性和生活质量。ECP 疗法在安全有效缓解 ICI 治疗引发的 irAE 的同时，未损害 T 细胞的抗肿瘤功能，为 irAE 的管理提供了一种新的免疫调节策略，具有重要的临床应用潜力。这些研究成果从不同维度为肿瘤治疗及并发症管理提供了创新思路和证据支持，有望推动相关领域的临床实践发展，为更多肿瘤患者带来福音。该系列研究成果发表在《InFo H?matologie Onkologie》，为肿瘤治疗领域的研究和临床应用提供了重要的参考依据。
