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为探讨 BRCA 基因检测对年轻乳腺癌患者预后的影响及辐射防护蛋白的应用潜力，研究人员分析 BRCA BCY 协作组数据，对比已知与确诊后检测 BRCA-PV 患者的临床特征，还研究了 Dsup 蛋白在放疗中的作用。发现前者肿瘤分期更早，且 Dsup 可减少放疗对健康组织损伤，具重要临床意义。
乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，其早期诊断与精准治疗一直是医学界的研究热点。对于年轻乳腺癌患者而言，携带乳腺癌易感基因（BRCA）胚系突变的情况更为突出，但长期以来，确诊前进行 BRCA 基因检测是否能改善患者预后，以及如何减少放疗对健康组织的损伤，始终是亟待解决的临床问题。一方面，BRCA1/2 胚系致病性变异（BRCA-PV）携带者的乳腺癌发病年龄更早、恶性程度更高，但若能在确诊前识别高危人群并提前干预，可能改变疾病进程；另一方面，放疗作为乳腺癌等实体瘤的重要治疗手段，常因损伤周围健康组织而限制剂量使用，寻找既能保护正常组织又不影响抗癌疗效的方法迫在眉睫。
为解答这些问题，国际多中心研究团队 BRCA BCY 协作组开展了相关研究。该研究整合了全球最大的年轻 BRCA 突变携带者乳腺癌队列数据，旨在分析确诊前已知 BRCA-PV 状态对患者临床特征和预后的影响。同时，另一组研究人员聚焦于缓步动物（水熊虫）体内的 “损伤抑制蛋白”（Dsup），探索其在头颈部肿瘤模型中保护正常组织免受放疗损伤的潜力。两项研究成果分别发表于《J Clin Oncol》和《Nat Biomed Eng》，而关于血液捐赠与克隆性造血关系的研究则发表在《InFo H?matologie + Onkologie》。
研究主要采用了以下技术方法：
- 临床队列分析：纳入 BRCA BCY 协作组中 411 例确诊前 2 个月内完成 BRCA 胚系检测的患者（已知 BRCA-PV 组）和 1671 例确诊后检测的患者（确诊后检测组），对比两组的肿瘤分期（如 T1 期、N0 淋巴结状态）、治疗方式（化疗、腋窝淋巴结清扫）及生存数据（无病生存率、总生存率）。
- 动物模型实验：在头颈部肿瘤小鼠模型中，通过纳米颗粒递送 Dsup-mRNA 至口腔上皮组织，诱导 Dsup 蛋白短暂表达，观察其对侧颊部正常组织的放疗保护效果，同时评估放疗对肿瘤的杀伤作用是否受影响。
- 血液样本测序：对 200 余例长期高频献血者（每年 3 次，持续 40 年）和偶尔献血者（总次数 < 5 次）的血液样本进行测序，分析克隆性造血相关基因突变（如 DNMT3A）的分布和特征，并通过体外细胞培养和小鼠移植实验验证突变细胞的生物学行为。
研究结果
一、BRCA 基因检测时机对年轻乳腺癌患者的影响
- 肿瘤特征差异：已知 BRCA-PV 组患者的 T1 期肿瘤比例显著更高（61.3% vs. 32.4%），淋巴结转移阴性（N0）比例更高（65.9% vs. 50.8%），提示确诊前检测可实现更早的肿瘤分期诊断。
- 治疗需求减少：该组患者接受化疗的比例更低（84.4% vs. 92.9%），腋窝淋巴结清扫率更低（37.5% vs. 47.4%），表明提前知晓 BRCA 状态可能避免过度治疗。
- 生存趋势分析：尽管 8 年无病生存率（73.3% vs. 70.4%）和总生存率在调整后无显著差异，但已知 BRCA-PV 组的总生存表现出改善趋势，提示早期干预的潜在获益。
- BRCA1 与 BRCA2 突变的差异：BRCA1-PV 携带者确诊年龄更小（34 岁 vs. 35 岁），更易出现激素受体阴性（74.4% vs. 15.5%）和高级别肿瘤（77.5% vs. 49.1%），但两类突变携带者的长期生存参数无显著差异，仅无病生存率在早期（前 2 年）显示 BRCA1 组更高，BRCA2 组风险则呈持续稳定状态。
二、Dsup 蛋白在放疗中的保护作用
- 体外实验验证：在人类细胞系中导入 Dsup 蛋白可减少约 40% 的辐射诱导 DNA 损伤，证实其直接保护 DNA 的能力。
- 体内模型效果：小鼠头颈部肿瘤模型中，纳米颗粒递送的 Dsup-mRNA 在对侧颊部正常组织中短暂表达，既未削弱放疗对肿瘤的杀伤效果，又显著降低了正常组织的 DNA 损伤，为 “保护健康组织同时维持抗癌疗效” 提供了实证。
三、高频血液捐赠与克隆性造血的关系
- 突变模式差异：高频献血者与偶尔献血者的血液样本克隆多样性相似，但 DNMT3A 基因突变分布不同。高频献血者的突变未出现在已知的癌前病变区域，而癌前突变样本在炎症环境下表现出异常增殖，且在小鼠移植实验中可导致白细胞计数升高，提示高频献血可能通过促红细胞生成素（EPO）刺激，促进健康克隆造血，抑制癌前突变克隆的扩张。
研究结论与讨论
BRCA 基因检测时机对年轻乳腺癌患者的临床管理具有重要意义，确诊前检测可实现更早期的肿瘤发现和更个体化的治疗选择，尽管生存获益的统计学显著性未完全达成，但其临床指导价值值得重视。BRCA1 与 BRCA2 突变的肿瘤生物学特征差异为精准分型治疗提供了依据。
Dsup 蛋白通过结合 DNA、抑制单双链断裂的机制，在不影响放疗疗效的前提下保护正常组织，为降低放疗副作用开辟了新路径，其通过 mRNA 纳米递送的方式实现短暂表达，避免了长期表达可能带来的潜在风险，具有转化医学潜力。
高频血液捐赠与克隆性造血的研究揭示了 EPO 刺激对造血干细胞克隆选择的影响，提示规律性献血可能通过促进生理性造血克隆，抑制癌前突变的扩增，为预防血液系统肿瘤提供了新视角。
这些研究不仅深化了对 BRCA 突变相关乳腺癌的生物学认识，还为放疗保护和血液肿瘤预防提供了创新策略，未来需进一步开展临床试验验证其安全性和有效性，推动基础研究向临床应用的转化。
