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本综述聚焦胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）与间充质干细胞（MSCs）在 2 型糖尿病（T2DM）治疗中的协同作用。GLP-1 通过调控 MSCs 的分化、增殖、凋亡和迁移，增强受损组织修复，克服糖尿病微环境对移植 MSCs 的不利影响，为 T2DM 及其并发症提供了新治疗范式。
胰高血糖素样肽 - 1 对间充质干细胞的调节作用及在 2 型糖尿病中的治疗前景
一、GLP-1 的生理功能与作用机制
GLP-1 是小肠 L 细胞分泌的含 30 个氨基酸的肽类激素，通过与广泛分布于胰腺、肝脏、骨骼等器官的 GLP-1 受体（GLP-1R）结合发挥作用。在胰腺中，其可直接或间接作用于胰岛 α、β 和 δ 细胞，调控胰岛素分泌。GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RA）如艾塞那肽、利拉鲁肽等，通过结构修饰延长半衰期，除改善胰岛功能外，还可改善肥胖、调节脂质代谢，降低心血管风险。
二、GLP-1 对不同来源间充质干细胞的调节
- 脂肪源性间充质干细胞（ADSCs）
- 成骨分化：GLP-1R 在 ADSCs 成骨分化过程中表达升高，通过 RANK/RANKL/OPG 轴和 MAPK 通路促进成骨分化，抑制脂肪生成相关基因表达。
- 增殖与抗凋亡：通过 MAPK/ERK1/2、AKT/GSK-3β、PKA/CREB 等信号通路促进增殖，通过内源性线粒体途径抑制凋亡，减少 caspase-3 活性，上调 Bcl-2，下调 Bax。
- 脂肪分化与褐变：在网膜来源的 hADSCs 中，通过 MAPK/ERK1/2 通路促进成脂分化并防止成熟脂肪细胞肥大；诱导白色脂肪褐变，增强产热，涉及 AMPK、SIRT1、STAT3 等通路，促进 PGC-1α/UCP-1 表达。
- 向胰岛素生成细胞（IPCs）分化：Exendin-4 可诱导 ADSCs 分化为 IPCs，表达 MafA、NKX6.1、Pdx1 等 β 细胞标记，胰岛素分泌能力提升，且功能接近正常胰岛 β 细胞。
- 骨髓间充质干细胞（BMSCs）
- 成骨分化：通过 WNT/β-catenin 通路促进成骨，抑制 WNT 通路对脂肪生成的影响，同时诱导 M2 巨噬细胞极化，通过 Smad2 信号通路促进 BMSCs 迁移至骨表面。
- 生存与活性：在高糖环境下，通过 PKA/cAMP 通路抑制内质网应激，清除氧自由基，维持线粒体功能，提高 BMSCs 存活率；通过 PI3K/AKT 通路促进迁移，增加移植部位细胞数量。
- 抗胰岛素抵抗与炎症：联合治疗可降低 TNF-α、NF-κB 等炎症因子，增强自噬（如 Beclin、LC3 表达），改善胰岛素敏感性。
- 向 IPCs 分化：Exendin-4 可增强 BMSCs 向 IPCs 分化能力，移植后 IPCs 可持续表达胰岛素、C 肽等，但存在免疫排斥等问题。
- 其他来源 MSCs
- 脐带间充质干细胞（UC-MSCs）：Exendin-4 可激活 β 细胞标记，促进 Wharton's jelly MSCs 分化为 IPCs，移植后具备胰岛素分泌功能。
- 牙周膜干细胞（PDLSCs）：通过 MAPK 和 WNT 通路缓解高糖对成骨分化的抑制，减少氧化应激，下调 PKCβ/pPKC-β，逆转晚期糖基化终产物（AGEs）的不利影响，促进牙周组织再生。
三、GLP-1 与 MSCs 联合治疗 2 型糖尿病及其并发症的潜力
- 糖尿病肾病：GLP-1 联合 ADSCs 可降低炎症和氧化应激，改善肾功能和肾结构，抑制 DPP-4 可增强 GLP-1 信号及 SDF-1 表达，但移植位点尚无标准化方案。
- 糖尿病心血管疾病：GLP-1 条件培养基处理的 MSCs 可减少缺血心肌细胞凋亡，抑制胶原瘢痕形成；Exendin-4 可提高 MSCs 在缺血高糖环境下的存活率，发挥抗凋亡和抗炎作用。
- 糖尿病足溃疡（DFU）：GLP-1 促进 MSCs 向伤口迁移，补偿高糖环境下 MSCs 功能缺陷，诱导皮下脂肪褐变加速伤口愈合，ADSCs 经股静脉移植可特异性定位于伤口区域。
- 糖尿病骨质疏松：GLP-1 联合 BMSCs 通过 WNT 通路促进骨形成，调控 GSK-3β、β-catenin、HDAC1 等分子；PDLSCs 移植可向骨丢失区域迁移，MSC-Ex-4 通过促进软骨内成骨（ECO）修复骨缺损。
四、递送系统与技术创新
- 生物材料包封：藻酸盐、胶原 I（Col-I）等材料包封 GLP-1 和 MSCs，可保护其免受免疫破坏，延长作用时间。例如，藻酸盐包封的 MSC-Ex-4 可改善心肌梗死后心脏重塑，Col-I 海绵包封可诱导软骨内成骨。
- 基因编辑：通过慢病毒转导系统构建 Exendin-4 工程化 MSCs（MSC-Ex-4），使其持续自分泌 GLP-1，增强在高糖环境下的存活能力；联合转染 FGF21 基因可协同改善脂质代谢和血糖。
- 肽链修饰：PolyGLP-1 作为新型 GLP-1 聚合物，通过特定核酸酶逐步释放活性 GLP-1，腹腔注射可促进股骨损伤修复，维持较长半衰期。
五、结论与挑战
GLP-1 通过多途径调控 MSCs，在 T2DM 及其并发症治疗中展现出显著潜力，生物材料和基因编辑等技术为其应用提供了新方向。然而，目前多数研究仍处于临床前阶段，其在人体中的安全性和有效性尚需验证，未来需进一步优化治疗方案并开展更多临床试验。
