综述：牛奶细胞外囊泡的天然与工程化治疗潜力

这篇综述系统阐述了牛奶来源的细胞外囊泡（mEVs）作为天然纳米颗粒在口服给药领域的独特优势，包括其生物相容性、低免疫原性和胃肠道稳定性，并重点探讨了通过表面修饰、杂交纳米颗粒等工程化策略增强其核酸药物（如siRNA/mRNA）递送能力的创新进展，为炎症性肠病（IBD）、皮肤修复等疾病治疗提供了新思路。

　　

引言

牛奶细胞外囊泡（mEVs）作为直径30-150纳米的天然纳米颗粒，近年来因其卓越的生物相容性和跨屏障能力成为药物递送研究热点。这类源自牛乳的囊泡在商业化巴氏杀菌乳中浓度高达10¹⁰颗粒/毫升，其脂质双层结构可抵抗胃酸和消化酶降解，为口服递送脆弱的大分子药物（如核酸疗法）提供了理想载体。

生物相容性与免疫原性优势

mEVs表面蛋白组成与哺乳动物细胞相似，长期膳食暴露使其具有天然免疫耐受特性。实验显示，经超速离心纯化的mEVs能被小鼠免疫细胞高效摄取且无细胞毒性，仅引发轻微细胞因子反应。这种"隐形"特性显著优于合成递送系统，使其在临床转化中更具安全性。

天然mEVs的治疗特性

抗炎与肠道微生态调节
在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型中，mEVs通过提升阿克曼菌丰度、抑制脱硫弧菌科等有害菌，恢复肠道菌群平衡。其携带的miR-148a-3p等小RNA可下调促炎因子TNF-α，同时激活Nrf2/HO1抗氧化通路，减少肠上皮活性氧（ROS）积累。

皮肤修复与抗衰老
牛初乳mEVs能促进人真皮成纤维细胞迁移和胶原合成，在UV损伤模型中使伤口闭合率提升4倍。临床试验证实，28天干预可显著改善皮肤水合度并减少皱纹，其机制涉及抑制基质金属蛋白酶（MMPs）对胶原的降解。

工程化改造策略

靶向修饰技术
通过点击化学将骨靶向肽（AspSerSer）₆偶联至mEVs表面，可实现骨质疏松药物的精准递送。该体系在小鼠模型中显示出对成骨细胞分化的促进作用和破骨细胞活性抑制的双重疗效。

核酸药物装载突破
采用电穿孔法可将TNF-α siRNA装载效率提升至60-70%，冻融循环制备的mEVs-脂质体杂交体（hybridosomes）更实现86.9%的siRNA包封率。值得注意的是，PEG修饰虽增强黏液穿透性，但可能降低天然mEVs固有的肠道上皮细胞摄取效率。

口服递送机制探索

mEVs穿越肠屏障的路径存在争议：部分研究认为其依赖新生儿Fc受体（FcRn）转运，而最新证据表明表面糖链与半乳糖凝集素-3的相互作用才是关键。在人类肠道类器官模型中，mEVs展现出自发极性转运能力，这为系统性递送提供了可能。

挑战与前景

当前限制因素包括药物装载效率优化（现有方法普遍低于5%）、长期安全性评估，以及规模化生产工艺的建立。随着冷冻电镜等表征技术的发展，mEVs有望成为继脂质纳米粒（LNPs）之后下一代口服生物制剂递送平台，特别在基因沉默疗法领域具有颠覆性潜力。