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针对肝细胞癌（HCC）脂质代谢失调与免疫抑制微环境问题，研究者基于 TCGA-LIHC 等数据，筛选 ADH4 等 6 个脂质代谢相关基因构建风险模型。该模型可有效预测预后，关联免疫微环境与 ICB 疗效，CDK1 等枢纽基因或成治疗靶点。
肝癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）作为全球第六大常见恶性肿瘤，其高发病率与死亡率一直是威胁人类健康的重大挑战。多数患者早期无症状，导致确诊时已错过手术时机，且术后 5 年复发率高达 70%。尽管靶向治疗（如索拉非尼、仑伐替尼）和免疫治疗（如 PD-1/CTLA-4 抑制剂）的出现改善了部分患者的短期预后，但长期生存仍不理想。近年来，越来越多研究发现，脂质代谢失调不仅为肿瘤生长提供能量和信号分子，还能塑造免疫抑制微环境，促进肿瘤进展。然而，如何将脂质代谢相关基因（Lipid Metabolism-Related Genes）与肝癌预后及免疫治疗响应结合，仍需深入探索。
为解决这一难题，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队开展了一项创新性研究。他们基于脂质代谢与肝癌的紧密联系，开发了一种脂质代谢相关遗传风险模型，并探究其与肿瘤免疫微环境及免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）治疗的关联。该研究成果发表在《BMC Cancer》，为肝癌的精准诊疗提供了新方向。
研究人员主要采用以下技术方法：
- 数据筛选与模型构建：从 TCGA-LIHC 数据集筛选差异表达基因（DEGs），结合单因素回归和 LASSO Cox 回归分析，确定 6 个脂质代谢相关基因（ADH4、LCAT、CYP2C9、CYP17A1、LPCAT1、ACACA）构建风险模型，并通过 ICGC-LIRI-JP 数据集验证。
- 免疫微环境分析：利用 CIBERSORT 算法、肿瘤免疫功能障碍与排除（TIDE）算法及单样本基因集富集分析（ssGSEA），评估风险模型与免疫细胞浸润、免疫功能及 ICB 响应的关联。
- 枢纽基因鉴定：通过蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析，结合 Cytoscape 软件和 CytoHubba 插件，筛选出 CDK1 等核心枢纽基因，并通过体外实验验证其功能。
- 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）：分析肝癌组织中不同细胞类型的脂质代谢基因表达模式，揭示细胞特异性代谢特征。
研究结果
1. 脂质代谢相关风险模型的构建与验证
通过分析 TCGA-LIHC 数据，研究人员鉴定出 70 个脂质代谢相关 DEGs，经生存分析筛选出 6 个关键基因构建风险模型。风险评分（RS）计算公式为：RS=∑m=1iCoefm×expm，其中Coefm为回归系数，expm为基因表达量。根据中位 RS 将患者分为高、低风险组，高风险组患者肿瘤分期更晚（T stage、TNM stage 更高），预后更差。内部（TCGA）和外部（ICGC）验证显示，该模型预测 1 年、3 年生存率的 ROC 曲线下面积（AUC）分别为 0.749/0.761 和 0.704/0.720，均优于传统临床参数（如年龄、性别、TNM 分期），表明其良好的预测效能。
2. 风险模型与免疫微环境的关联
CIBERSORT 分析显示，高风险组滤泡辅助性 T 细胞、M0 巨噬细胞、中性粒细胞比例升高，而 M2 巨噬细胞、初始 B 细胞、γδ T 细胞比例降低。ssGSEA 结果表明，高风险组细胞溶解活性、Ⅰ 型和 Ⅱ 型干扰素（IFN）反应等抗肿瘤免疫功能显著减弱，且细胞毒性效应分子（GZMK、FAS1）表达下调。值得注意的是，高风险组免疫检查点基因（如 CTLA-4、PD-1）表达上调，且 TIDE 评分更低，提示其对 ICB 治疗响应更佳。
3. 枢纽基因的鉴定与功能验证
通过分析高低风险组 DEGs，构建 PPI 网络并筛选出前 10 个枢纽基因（CDK1、CDC20、BUB1 等），其中 CDK1 为核心基因。临床数据显示，枢纽基因高表达与肿瘤分级、分期正相关，且预后更差。GO 和 KEGG 富集分析表明，这些基因主要参与细胞周期、染色体分离等生物学过程，及细胞周期、p53 信号通路等。体外实验（siRNA 敲低 CDK1）证实，CDK1 下调可抑制 Huh7 细胞增殖，提示其促癌作用。
4. 单细胞水平的脂质代谢特征
scRNA-seq 分析将肝癌组织细胞分为 8 个类型，发现肝细胞高表达 ADH4、LCAT 等基因，富集胆固醇和甘油三酯合成通路；中性粒细胞高表达 LPCAT1，富集胆固醇摄取和甘油三酯分解；单核细胞活跃摄取脂肪酸；基质细胞兼具胆固醇摄取与输出，提示其参与细胞外脂质重塑。这种细胞特异性代谢模式为肿瘤微环境的代谢异质性提供了新视角。
研究结论与意义
本研究构建的脂质代谢相关风险模型，不仅能有效预测肝癌患者预后，还揭示了其与免疫微环境及 ICB 治疗响应的关联。高风险患者虽处于免疫抑制状态，但可能更受益于 ICB 治疗，这为临床筛选免疫治疗获益人群提供了新指标。此外，鉴定出的 CDK1 等枢纽基因，有望成为连接脂质代谢与肿瘤增殖的治疗靶点。单细胞分析进一步解析了脂质代谢的细胞特异性分布，为靶向肿瘤微环境代谢异质性提供了理论依据。
该研究整合多组学数据，首次将脂质代谢、免疫微环境与治疗响应结合，为肝癌的精准分层和个体化治疗奠定了基础。未来需进一步开展临床验证，探索风险模型与传统生物标志物的联合应用，以及 CDK1 抑制剂与 ICB 疗法的联合策略，推动研究成果向临床转化。
